创新药盘点系列报告（26） 四大支柱后，HFrEF心衰领域还有哪些升级空间？

行业研究·行业专题

医药生物·生物制品

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证券分析师：彭思宇

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摘要


HFrEF（射血分数降低的心衰）仍是心血管领域疾病负担最重要、未满足需求最突出的慢病之一。美国目前约有670万心衰患者，终生发病风险约24%，且患者规模仍在持续上升；其中HFrEF患者约300万人，兼具高死亡、高住院和持续生活质量受损等多重负担。过去三十年，HFrEF一线治疗逐步形成以ACEi/ARB/ARNI、β受体阻滞剂、MRA和SGLT2i为核心的“四大支柱”路径，显著改善了患者预后。与此同时，Entresto已于2025年在美国市场迎来仿制药进入，而2026年4月Dapagliflozin首个仿制药亦已在美国获批T2D适应症，HFrEF一线标准疗法的商业框架正逐步向全面仿制药化过渡。但从临床端看，以Vericiguat的VICTOR研究安慰剂组为例，在ARNI、SGLT2i、MRA和β受体阻滞剂均已较高比例使用的现代GDMT背景下，稳定期HFrEF患者心血管死亡及心衰导致住院事件风险仍达到~6.8/100人年及~7.6/100人年，残余风险依然较高。因此，四大支柱之后，HFrEF领域是否仍存在一条真正具备临床和商业意义的“升级路径”，成为值得回答的问题。

从机制角度看，HFrEF/心衰领域过去十余年已探索了大量新路径，但真正走通者并不多。NO-sGC-cGMP轴中，最终仅有Vericiguat获批，且适应症局限于近期恶化的HFrEF细分人群，提示单纯血流动力学改善对长期硬终点的贡献有限；心肌收缩与钙调节方向虽具明确病理生理学基础，但GALACTIC-HF仅观察到以HF住院为主的有限复合终点获益，未能支撑上市；免疫炎症相关靶点目前更多布局于HFmr/pEF。整体来看，综合机制差异化、与标准治疗的互补性以及潜在长期终局价值等因素，“抗重构”是值得重点关注的方向。

对于生物标志物和替代终点，我们认为其对远期“硬终点”的预测能力存在明确边界。此类指标可以一定程度上定性判断药物是否具备向更大样本终局研究推进的价值，但难以支持对心血管死亡/心衰住院等获益进行精确定量外推。若一款药物能够在3-6个月维度同时表现出较强的“抗重构”信号，并伴随NT-proBNP明显下降及KCCQ改善，则其进入大样本“硬终点”临床研究的成功概率有望提升，但这些指标本身仍不足以单独替代心血管死亡/心衰住院等终点。

如果未来存在一款真正意义上的“第五支柱”药物，我们认为其首先需要在硬终点上体现出足够强的相对获益。从历史锚点看，若复合终点HR能做到0.75~0.80，则已大致相当于2016年Entresto改写治疗格局时的疗效水平；而从临床研究可行性角度，在~5000例入组规模及当前治疗背景下的事件发生率基础简化推演下，达到统计学显著所需的HR下限可能已接近0.85。对于一款潜在HR=0.75~0.80的产品，若为每日口服给药，其临床价值、支付接受度和商业化天花板均有机会接近Entresto式成熟品牌药框架；若为“诱导+维持”IV方案，则尽管可能保留较强疗效，但因输注中心预约、到院治疗及长期依从性弱于口服，其渗透率理应相对口服情形给予一定折扣，商业化上限也应相应下修。

风险提示：市场竞争加剧的风险、产品临床失败或有效性低于预期的风险、产品商业化不达预期的风险、技术升级迭代风险等。


1. 四大支柱后，HFrEF心衰领域还有哪些升级空间？

1. 附录

心衰的分类


心衰/心力衰竭（Heart Failure）是一种临床综合征，其症状和/或体征由心脏结构和/或功能异常引起，包括左心室射血分数（LVEF）<50%、异常的心腔扩大、舒张早期二尖瓣血流速度/舒张早期二尖瓣环运动速度（E/e'）>15、中/重度心室肥厚，或中/重度瓣膜狭窄或反流等，并由BNP（B型利钠肽）或NT-proBNP（N端B型利钠肽原）水平升高和/或肺、体循环充血等客观证据所证实。

根据超声心动图测定LVEF，可以将心衰分为：

• HFrEF（射血分数降低的心衰）：LVEF<=40%；HFrEF从病理学角度可简单概括为：左心室心肌收缩效率下降 $\rightarrow$ 每搏输出量下降 $\rightarrow$ EF下降 $\rightarrow$ 神经内分泌代偿（RAAS/SNS） $\rightarrow$ 重构（remodeling），病因通常包括：缺血性心脏病（~50%）、扩张型心肌病（15%~30%），以及瓣膜病/晚期高血压、心律失常、炎症/代谢疾病等原因。

• HFmrEF（射血分数轻度降低的心衰）：LVEF= 41%～49%；

• HFpEF（射血分数保留的心衰）： $ \underline{\mathrm{LVEF}>=50\%} $ ；HFpEF异质性较强，根据病因和风险因素又可以进一步细分其表型，包括：

√ HFpEF-1（血管）：与高血压病、冠心病、冠状动脉微血管功能障碍相关；

√ HFpEF-2（心肌病）：患者可能有肥厚型心肌病、浸润性心肌病；

√ HFpEF-3（右心和肺动脉）：肺动脉高压伴或不伴右心功能障碍；

HFpEF-4（瓣膜和心律失常）：瓣膜疾病和以心房颤动为主的心律失常疾病导致；

HFpEF-5（心脏外疾病）：包括糖尿病/肥胖等代谢综合征、贫血/肝病/甲亢等高输出量相关疾病、CKD/肿瘤放疗等其他原因。

图：心脏结构及功能示意图


资料来源：SMART，国信证券经济研究所整理、绘制

注：EDV/ESV为舒张末期/收缩末期容积，其差值即每搏输出量

心衰的疾病负担


根据HFSA HF stats2025数据，美国目前约有670万心衰患者，其中HFrEF患者~300万人，预计2030/2040/2050年美国心衰患者将分别达到 ~870/~1030/~1140万；心衰的终生发病风险为~24%，即约每4个人中就有1人一生中会发展为心衰。

• 死亡负担：心衰的核心特征是高死亡风险，根据HF stats 2025统计，2022年美国约有42.5万例心衰相关死亡案例，占全部心血管死亡的~45%，且心衰死亡率自2012年以来总体呈上升趋势；从预后看，门诊慢性心衰患者1年死亡率~13.5%，而美国65岁及以上住院心衰患者出院后1年死亡率~35%；其中HFrEF患者整体死亡风险高于HFpEF患者（死亡率148 vs 113/1000人年），且心血管死亡的占比更高（70%~80% vs 40%~50%），例如PARADIGM-HF研究中~81%的死亡属于心血管死亡，包括猝死~45%（常见机制为左室重构、心肌纤维化、瘢痕形成和电传导不均一等因素导致的室性快速心律失常）及心衰恶化/泵衰竭死亡~27%（典型路径包括左室泵功能持续恶化，导致低心排、顽固性肺/体循环淤血、肾灌注下降、利尿剂反应差、低钠血症、肝肾功能衰竭、反复住院后进入难治性HF或心源性休克）。

• 住院负担：心衰的另一个核心特征体现在反复住院及医疗资源消耗，HF stats 2025显示，2021年美国共发生~120万例以心衰为主要诊断原因的住院，对应~95万患者，且心衰住院率自2014年以来持续上升，并且心衰是美国30天全因再住院量第二高的疾病，2010~2017年间，心衰出院后30/90天再住院率分别~18%/~31%。从成本角度，按照AHRQ（美国医疗研究与质量局）口径，2018年美国以心衰为主要诊断的住院成本~1.28万美元/次；按照Medicare口径，心衰住院后30/90天总支出中位数分别为~1.33万美元/~2.17万美元。

• 生活质量负担：除了高死亡/高住院率外，心衰患者还面临持续的生活质量受损，包括呼吸困难、乏力、水肿和运动能力下降，导致步行、爬楼、洗澡、做家务等基础日常活动明显受限，以及长期多药治疗、体重与症状监测、反复随访及饮食管理等带来治疗负担；并且，即使在高比例GDMT治疗背景下，心衰患者的健康状态仍持续受损，如VICTOR研究中稳定的慢性HFrEF患者（ARNI= ~55%、SGLT2i= ~60%、MRA= ~78%、BB= ~95%）基线KCCQ评分~70分，安慰剂组随访72周后进一步下降6.3分。

历经三十年，形成HFrEF一线治疗四大支柱药物


表：HFrEF治疗领域四大支柱药物

ACEi/ARB/ARNI

• SOLVD-Treatment (NEJM1991)：研究共招募2569名患者，接受标准药物治疗（包括洋地黄、利尿剂、血管扩张药物、CCB、BB等）基础上add-onEnalapril2.5~20mgPOBID或安慰剂，中位数随访~41mo.，全因死亡率 $35.2\%$ vs $39.7\%$ （HR=0.84,p=0.0036），心衰导致的死亡或住院 $47.7\%$ vs $57.3\%$ （HR=0.74），CV死亡发生率 $31.1\%$ vs $35.9\%$ （HR=0.82）；

• Discussed and explicitly indicated long term use in the 1995 ACC/AHA HF guideline.

• PARADIGM-HF (NEJM 2014)：研究共招募8442名患者，接受标准药物治疗（包括利尿剂、BB、MRA、洋地黄等）基础上add-on Sacubitril/Valsartan 200 mg 或Enalapril 10 mg PO BID，中位数随访~27 mo.，主要终点CV死亡+心衰恶化住院率21.8% vs 26.5% （HR=0.80， p<0.001），CV死亡率13.3% vs 16.5% （HR=0.80），心衰恶化住院率12.8% vs 15.6% （HR=0.79）；

Added in 2016 ACC/AHA/HFSA Focused Update on New Pharmacological Therapy for HF.

Evidence-based beta blocker

• COPERNICUS (NEJM 1996)：研究共招募1094名患者，接受标准药物治疗（地高辛 + ACEi + 利尿剂，也包括直接血管扩张药物）基础上add-on Carvedilol 3.125 $ \rightarrow $ 25/50 mg PO BID或安慰剂，中位数随访~16mo.，主要终点全因死亡率3.2% vs 7.8% （HR=0.35, p<0.0001），CV死亡发生率15.8% vs 24.6% （HR=0.62），CV导致的住院14.1% vs 19.6% （HR=0.73）；

• CIBIS-II (Lancet 1999)：研究共招募2647名患者，接受标准药物治疗（ACEi+利尿剂， ACEi不耐受可使用其他血管扩张药物）基础上add-on Bisoprolol 1.25 $ \rightarrow $ 10 mg PO QD或安慰剂，中位数随访~16mo.，主要终点全因死亡率12% vs 17% （HR=0.66, p<0.0001），CV死亡发生率9% vs 12% （HR=0.71），心衰导致的住院33% vs 39% （HR=0.80）；

• MERIT-HF (Lancet 1999)：研究共招募3991名患者，接受标准药物治疗（ACEi+利尿剂，也包括ARB、洋地黄及螺内酯）基础上add-on Metoprolol CR/XL 12.5/25 $ \rightarrow $ 200 mg PO QD或安慰剂，中位数随访~12mo.，主要终点全因死亡7.2% vs 11.0% (HR=0.66, p<0.001);

Recommended in the 2001 ACC/AHA HF guideline update/executive summary.

MRA

• RALES (NEJM 1999)：研究共招募1663名患者，接受标准药物治疗（ACEi+利尿剂，也包括地高辛、BB）基础上add-on Spironolactone 25~50 mg PO QD或安慰剂，中位数随访~24 mo.，主要终点全因死亡率 $35\%$ vs $46\%$ （HR=0.70, p<0.0001），心衰恶化导致的住院风险 $26\%$ vs $36\%$ （HR=0.65）；

• EPHESUS (NEJM 2003)：研究共招募6632名患者（post-AMI severe HF），接受标准药物治疗（包括ACEi/ARB、BB、利尿剂等）基础上add-on Eplerenone 50 mg PO QD或安慰剂，中位数随访~16 mo.，主要终点全因死亡率14.4% vs 16.7% （HR=0.85, p=0.008），CV死亡或住院26.7% vs 30.0% （HR=0.87, p=0.002）；

• EMPHASIS-HF (NEJM 2011)：研究共招募2737名患者（mild HF），接受标准药物治疗（包括ACEi/ARB、BB、利尿剂、洋地黄等）基础上add-on Eplerenone 50 mg PO QD或安慰剂，中位数随访~16 mo.，主要终点CV死亡或住院18.3% vs 25.9% （HR=0.63, p<0.001），全因死亡12.5% vs 15.5% （HR=0.76）；

Recommended in the 2005 ACC/AHA HF guideline update (Class I, LoE= B, in selected patients).

SGLT2i

• DAPA-HF (NEJM 2019)：研究共招募4744名患者，接受标准药物治疗（ACEi/ARB/ARNI + BB，鼓励使用MRA）基础上add-on Dapagliflozin 10 mg PO QD或安慰剂，中位数随访 ~18.2 mo.，主要终点心衰恶化（住院或急诊）+CV导致死亡发生率16.3% vs 21.2% （HR=0.74, p<0.001），心衰恶化发生率10.0% vs 13.7% （HR=0.70），CV死亡发生率9.6% vs 11.5% （HR=0.82）；

• EMPEROR-Reduced (NEJM 2020)：研究共招募3730名患者，接受标准药物治疗（包括 ACEi/ARB/ARNI、BB、MRA、利尿剂等）基础上add-on Empagliflozin 10 mg PO QD或安慰剂，中位数随访~16 mo.，主要终点心衰恶化（住院）+CV导致死亡发生率19.4% vs 24.7% （HR=0.75, p<0.001），心衰恶化发生率13.2% vs 18.3% （HR=0.69），CV死亡发生率 10.0% vs 10.8% （HR=0.92）；

Added as foundational therapy in the 2022 AHA/ACC/HFSA HF guideline.

资料来源：ACC/AHA指南，国信证券经济研究所整理注：CCB=钙离子通道阻滞剂，BB=β受体阻滞剂，MRA=盐皮质激素受体拮抗剂；CR/XL=controlled release/extended release，缓释

从全因死亡/心血管死亡获益，到住院风险降低


表：HFrEF治疗领域四大支柱药物临床数据对比

Drug Name

Enalapril

Carvedilol

Bisoprolol

Metoprolol CR/XL

Spironolactone

Eplerenone

Sacubitril/Valsartan

Dapagliflozin

Empagliflozin

Brand Name

Vasotec

Coreg

Zebeta

Toprol-XL

Aldactone

Inspra

Entresto

Farxiga

Jardiance

Company

Merck

GSK

Merck

AstraZeneca

Pfizer

Pfizer

Novartis

AstraZeneca

Eli Lilly/BI

MoA

ACEi

BB

BB

BB

MRA

MRA

ARNI

SGLT2i

SGLT2i

Trial Code

SOLVD

COPERNICUS

CIBIS-II

MERIT-HF

RALES

EPHESUS

EMPHASIS-HF

PARADIGM-HF

DAPA-HF

EMPEROR-Reduced

Period

41mo.

16mo.

16mo.

12mo.

24mo.

16mo.

21mo.

27mo.

18mo.

16mo.

Dose Cohort

Enalapril

PBO

Carvedilol

PBO

Bisoprolol

PBO

Metoprolol

PBO

Spir

PBO

Eplerenone

PBO

Eplerenone

PBO

Sac/Val

Enalapril

Dapa

PBO

Empa

PBO

N

1285

1284

696

398

1327

1320

1990

2001

822

841

3319

3313

1364

1373

4187

4212

2373

2371

1863

1867

Age

61

61

58

58

61

61

64

64

65

65

64

64

69

69

64

64

66

67

67

67

NYHA

I

11%

11%

4%

5%

II

57%

57%

54%

52%

41%

41%

1%

0%

72%

69%

68%

67%

75%

75%

III

30%

31%

44%

44%

83%

83%

55%

56%

72%

69%

23%

25%

32%

32%

24%

24%

IV

2%

2%

3%

3%

17%

17%

4%

3%

27%

31%

1%

1%

1%

1%

1%

1%

Heart rate

80

80

84

83

80

81

82

83

81

81

72

72

72

73

72

72

71

72

SBP

125

125

116

115

129

130

130

130

123

122

119

119

124

124

122

121

122

122

123

121

LVEF

25%

25%

23%

22%

28%

28%

28%

28%

26%

25%

33%

33%

26%

26%

30%

29%

31%

31%

28%

27%

Device

ICD

13%

13%

15%

15%

26%

26%

31%

32%

CRT

3%

2%

7%

7%

8%

7%

12%

12%

ICD+CRT

5%

7%

ACEi/ARB/ARNI

95%

95%

96%

96%

96%

95%

95%

94%

87%

86%

94%

93%

95%

94%

89%

90%

ACEi/ARB/ARNI

95%

95%

96%

96%

96%

95%

95%

94%

87%

86%

94%

93%

85%

83%

71%

69%

ARNI

11%

11%

18%

21%

BB

8%

7%

11%

10%

75%

75%

87%

87%

93%

93%

96%

96%

95%

95%

MRA

8%

7%

54%

57%

72%

71%

70%

73%

Diuretic

86%

85%

95%

95%

98%

99%

90%

91%

100%

100%

61%

60%

84%

86%

80%

80%

93%

94%

Digitalis

66%

68%

91%

90%

53%

51%

64%

63%

75%

72%

27%

28%

29%

31%

19%

19%

Vasodilators

50%

52%

32%

32%

58%

58%

CCB

29%

32%

2%

2%

Composite endpoint

26.7%

30.0%

18.3%

25.9%

21.8%

26.5%

16.3%

21.2%

HR

0.87

0.63

0.80

0.74

CV death

31.1%

35.9%

2.9%

7.8%

9.0%

12.0%

6.4%

10.1%

27.5%

37.3%

12.3%

14.6%

10.8%

13.5%

13.3%

16.5%

9.6%

11.5%

10.0%

10.8%

HR

0.82

0.63†

0.71

0.62

0.69

0.83

0.76

0.80

0.82

0.92*

Hospitalization

25.8%

36.6%

14.1%

19.6%

33.0%

39.0%

45.2%

52.1%

10.4%

11.8%

12.0%

18.4%

12.8%

15.6%

9.7%

13.4%

13.2%

18.3%

HR

0.70†

0.73

0.80

0.65

0.85

0.58

0.79

0.70

0.69

Urgent visit

0.4%

1.0%

HR

0.43

All cause death

35.2%

39.7%

3.2%

7.8%

12.0%

17.0%

7.2%

11.0%

34.5%

45.9%

14.4%

16.7%

12.5%

15.5%

17.0%

19.8%

11.6%

13.9%

13.4%

14.2%

资料来源：各产品说明书，国信证券经济研究所整理

注：*表示未达到统计学显著，†表示相对风险/Relative Risk；黄底为全因住院风险，其他为心衰导致的住院风险；黑框为主要终点/复合终点，EPHESUS主要终点为CV death + CV hospitalization

请务必阅读正文之后的免责声明及其项下所有内容

讨论1：还有哪些潜力机制？


表：全球心衰治疗药物研发格局

Drug Name

MoA

Developer

Indication

Global Status

Global Date

CN Status

CN Date

Notes

Finerenone

MRA

Bayer

HFmr/pEFHFrEF

上市Ph3

2025.072023.09

NDA

2025.01

Dapagliflozin/Balcinrenone

MRA/SGLT2i

AstraZeneca

chronic HFHFrEF

Ph3Ph2

2024.032020.10

Ph3

2024.03

chronic HF+impaired kidney function,预计2027年中读出

HRS-1780

MRA

恒瑞医药

HFrEF

IND

2025.11

Vicadrostat

ASI

BI

HFmr/pEFHFrEF

Ph3Ph3

2024.052025.04

Ph3

2024.05Ph3EASi-HFHFrEF,预计2029年读出

Ph3EASi-HFHFrEF,预计2029年读出

THRV-1268

SGK1

Thryv Therapeutics

HF

IND

2025.09

MR轴下游,促进心肌肥厚及不良重构,促进纤维化;肾脏及免疫系统潜在off-target

BMS-986308

ROMK

BMS

HF

Ph1

2021.02

肾脏外髓袢钾通道,抑制NKCC2功能,从而减少钠水重吸收

Cimlanod

HNO donor

BMS

HFrEF

Ph2

2014.06

Vericiguat

sGC

Bayer/Merck

HFrEFHFrEF

上市Ph2

2021.012013.09

上市

2022.05

with worsening event

Riociguat

sGC

Bayer/Merck

HFrEFHFrEF

Ph2Ph2

2010.022010.04

Sildenafil

PDE5A

Pfizer

HFrEFHFrEFHF

Ph3Ph3Ph3

2008.102012.062017.11

Udenafil

PDE5A

Mezzion Pharma

HFrEFHFrEFHF

Ph3Ph3Ph3

2012.052012.07

Tadalafil

PDE5A

Eli Lilly

HFrEFHFrEFHF

Ph3Ph3

2013.07

Lenrispodun

PDE1

Intra-Cellular

HFrEFHFrEFHF

Ph1/2

2018.01

REGN5381

NPR1

Regeneron

HFrEFHFrEFHF

Ph2

2024.02

XXB750

NPR1

Novartis

HFr/mrEFHFr/mrEFHF

Ph2

2023.11

Ph2

2023.11

出现NT-proBNP上升、cGMP下降、worsening HF events增加,试验提前终止

Tovinontrine

PDE9

Cardurion

HFr/mr/pEFHF

Ph2

2024.01

TT-00920

PDE9

药捷安康

HF

Ph1

2020.04

Ph1

2021.07

Ivabradine

HCN

Amgen

HFrEFchronic HF

上市上市

2005.102019.09

上市

2015.04

Hyperpolarization-activated Cyclic Nucleotide-gated channel,超极化激活环核苷酸门控通道,窦房结分布JP

IvabradineHemisulfate

HCN

恒瑞医药

HFrEFchronic HF

Ph2/3IND

2014.072021.04

BTP0611

HCN

百奥药业/诺和必拓

chronic HFHFrEFHF

Ph3Ph1

2025.012023.11

重组纽兰格林/rhNRG-1

ErbB2/4

泽生科技

HFrEFHFrEFHF

NDAPh2

2019.022022.11

SAL007/JK07

ErbB3/4

信立泰

HFr/mr/pEFHFr/mr/pEFHF

Ph2

2024.04

Ph2

2024.04

YAP-101

SAV1

Medley Therapeutics

HFrEFHFrEFHF

Ph1

2025.02

抑制SAV1可激活Hippo-YAP通路,增强心肌细胞增殖、抗凋亡、增强再生相关基因表达

CDR132L

miR-132ASO

Novo Nordisk/Cardior

HFr/mrEFHFr/mrEFHF

Ph2

2025.05

miR-132在HFrEF中显著上调,抑制多个抗重构基因,包括FOXO3(抗肥厚)、SERCA2a(钙处理)等

资料来源：insight，国信证券经济研究所整理注：灰色斜体表示临床失败、公司选择不继续推进或超过五年无进展

请务必阅读正文之后的免责声明及其项下所有内容

讨论1：还有哪些潜力机制？


表：全球心衰治疗药物研发格局（续）

Drug Name

MoA

Developer

Indication

Global Status

Global Date

CN Status

CN Date

Notes

Danicamtiv

Myosin activator

BMS/MyoKardia

HFrEF

Ph1/2

2018.02

Omecamtiv mecarbil

Myosin activator

Cytokinetics

HFrEF

NDA

2022.02

Ph3

2016.09

GALACTIC-HF复合终点HR=0.92且主要由HF住院贡献，无法显著降低心血管死亡

Mavacamten

Myosin inhibitor

BMS/MyoKardia

HFpEF

Ph2

2021.02

MYK-224

Myosin inhibitor

BMS/MyoKardia

HFpEF

Ph2

2023.11

Ph2

2023.11

2nd Gen, Ph2 AURORA trial

Ulacamten

Myosin inhibitor

Cytokinetics

HFpEF

Ph2

2025.01

Ph2 AMBER-HFpEF trial 26Q1完成Cohort 1入组

HRS-1893

Myosin inhibitor

恒瑞医药/Braveheart

HFpEF

Ph2

2025.11

Levosimendan

Troponin I

Orion

ADHF

HFrEF

HFpEF

上市

Ph3

Ph2

2000.09

2009.07

2018.05

上市

2020.08

急性失代偿性心衰/晚期心衰支持治疗中可改善血流动力学和部分症状

SURVIVE研究未证实生存获益

TNX-103

Troponin I

Tenax Therapeutics

HFpEF

Ph3

2025.12

Troponin I在HF患者中过度磷酸化，Ca2+敏感性下降，导致收缩力不足

AB-1002

PP1

Bayer

HF

HFrEF

Ph2

2022.10

蛋白磷酸酶1抑制剂，PP1活性升高会导致关键蛋白，如PLN去磷酸化，进而导致SERCA2a活性下降等

M201-A

RYR2

Aetas Pharma

HF

Ph2

2024.04

HF患者RYR2过度磷酸化/稳定性下降，导致舒张期Ca2+漏出，收缩力下降，还可能增加心律失常风险

通过提高SERCA2a表达，增强心肌收缩功能

Canakinumab

IL-1β

Novartis

HFr/mrEF

Ph3

2013.07

Ziltivekimab

IL-6

Novo Nordisk/Corvidia

HFmr/pEF

chronic HF

Ph3

2022.12

Ph3

IND

2022.12

2025.08

Ph3 HERMES研究，预计2027年读出

Dapansutrile

NLRP3

Olatec

HFrEF

Ph1

2018.05

MK-2828

NLRP3

Merck

HFpEF

Ph1

2026.02

Elamipretide

Cardiolipin

Stealth Bio

HFrEF

Ph2

2016.01

线粒体cardiolipin/心磷脂在HF患者中过度氧化，导致能量不足，促进细胞凋亡

JTT-251

PDK

Japan Tobacco

HFrEF

Ph2

2023.08

丙酮酸脱氢酶激酶，改善能量代谢、心肌能量供应，轻度逆转重构

PF-07328948

BCKDK

Pfizer

HFmr/pEF

chronic HF

Ph2

2025.05

Ph2

Ph1

2025.05

2026.01

支链酮酸脱氢酶激酶在HF患者中上调，导致BCAA堆积，激活mTOR-->促进肥厚、线粒体损伤

Ponsegromab

GDF15

Pfizer

HF

Ph2

2022.08

Ph2

2022.08

HF相关恶质病/cardiac cachexia，GDF15是中枢食欲抑制信号

HM01

GHSR1a

AnaCardio

HFrEF

Ph1/2

2022.10

胃饥饿素受体激动剂，通过改善食欲、体重、合成代谢状态，缓解心衰相关cachexia/恶病质

BMS-986259

RXFP1/2

Ambrx/BMS

ADHF

Ph2

2020.03

长效Relaxin/松弛素衍生物，激活RXFP1通路，从而扩血管、改善肾/心脏血流动力学

mRNA-0184

RXFP

Moderna/AstraZeneca

HFrEF

Ph1

2022.10

R2R01

RXFP1

River 2 Renal

HFr/mr/pEF

Ph2

2024.02

with worsening event

AZD5462

RXFP1

AstraZeneca

chronic HF

Ph2

2024.03

口服relaxin小分子，Ph2b LUMINARA研究预计26H2读出

TX45

RXFP1

Tectonic Therapeutics

HFpEF

Ph2

2024.09

Relaxin-Fc融合蛋白，Ph1b PH-HFrEF研究显示单次给药后改善PCWP、CO、TPR、mPAP及LVEF等指标

Pemziviptadil

VIPR2

PhaseBio

HFrEF

Ph2

2016.06

血管活性肠肽长效类似物，偏向血管舒张、抗炎、可能改善心肺轴

Azelaprag

APLNR

BioAge

HFpEF

HFrEF

Ph1

2017.09

apelin受体激动剂，模拟运动相关apelin信号，以改善代谢、骨骼肌功能，理论上也可改善心血管/心衰表型

Icatibant

BKRB2

Jerini/Shire/Takeda

HFrEF

Ph2

2016.12

缓激肽B2受体拮抗剂，通路激活介导血管扩张和血管通透性增加，抑制后减少异常血管反应

Conivaptan

AVPR1A/AVPR2

Astellas

ADHF

Ph2

2003.04

增加无电解质水排泄，快速减轻水钠潴留

Tolvaptan

AVPR2

Otsuka

chronic HF

Ph1

2019.11

COR-1167

CRHR2

Corteria

HF

Ph2

2025.02

激活促肾上腺皮质激素释放激素受体2，心血管效应包括正性肌力/正性舒张、外周和肾血流改善等

资料来源：insight，国信证券经济研究所整理注：灰色斜体表示临床失败、公司选择不继续推进或超过五年无进展

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讨论2：生物标志物对远期“硬终点”的预测能力？


表：部分已上市心衰药物心脏超声数据及长期生存数据对比

Drug Name

Sacubitril/Valsartan

Empagliflozin

Dapagliflozin

Ivabradine

Vericiguat

Remodelling study

PROVE-HF

EMPA-TROPISM

diabetic HFrEF(echo substudy)

SHIFT(echo substudy)

VICTORIA(echo substudy)

Patient population

HFrEF

Non-diabetic HFrEF

T2D HFrEF

Chronic HF, sinus rhythm, LVEF≤35%

Worsening HFrEF

N

794

84

60

411

419

Period

6/12mo.

6mo.

12mo.

8mo.

8mo.

NT-proBNP

816pg/mL

/

1091pg/mLvs1088pg/mL

/

2694pg/mLvs2424pg/mL

ΔNT-proBNP

-35%/-37%

-12%vs+9%

/

/

-30%vs-11%

LVEF

28.2%

36.2%vs36.5%

36.3%vs33.7%

32.3%vs31.6%

33%vs31.8%

ΔLVEF

+5.2/+9.4pp

+6.0ppvs-0.1pp

+5.5ppvs+2.5pp

+2.4ppvs-0.1pp

+3.2ppvs+2.4pp

LVESV/LVESVI

61.68mL/m2

135.1mLvs143.6mL

126.1mLvs122.6mL

123.8mLvs122.2mL

60.7mL/m2vs68.2mL/m2

ΔLVESV/LVESVI

-8.67/-15.29mL/m2

-26.6mLvs-0.5mL

-18.1mLvs-6.7mL

-13.0mLvs-1.3mL

-3.8mL/m2vs-7.1mL/m2

LVEDV/LVEDVI

86.93mL/m2

219.8mLvs210.4mL

181.6mLvs178.5mL

178.4mLvs174.7mL(93.9mL/m2vs90.8mL/m2)

88.7mL/m2vs97.7mL/m2

ΔLVEDV/LVEDVI

-6.65/-12.25mL/m2

-25.1mLvs-1.5mL

-12.3mLvs-3.3mL

-14.7mLvs-2.9mL(-7.9mL/m2vs-1.8mL/m2)

-2.9mL/m2vs-7.7mL/m2

KCCQ

66

67vs72(KCCQ-12)

/

/

/

ΔKCCQ

>=10分改善比例~61%

+21vs+2

/

+7vs+4(SHIFT)

+2.6vs+0.8(VICTORIA)

Pivotal Outcome study

PARADIGM-HF

EMPEROR-Reduced

DAPA-HF

SHIFT

VICTORIA

Patient population

Chronic symptomatic HFrEF

Symptomatic stable HFrEF

HFrEF irrespective of diabetes status

Moderate-to-severe chronic HFrEFin sinus rhythm,HR≥70bpm

Worsening chronic HFrEF after recent decompensation

N

8442

3730

4744

6558

5050

Period

27mo.

16mo.

18mo.

23mo.

12mo.

Primary composite outcome

21.8%vs26.5%

19.4%vs24.7%

16.3%vs21.2%

24.0%vs29.0%

35.5%vs38.5%

HR

0.80

0.75

0.74

0.82

0.90

CV death

13.3%vs16.5%

10.0%vs10.8%

9.6%vs11.5%

14.0%vs15.0%

16.4%vs17.5%

HR

0.80

0.92*

0.82

0.91*

0.93*

HF Hospitalization

12.8%vs15.6%

13.2%vs18.3%

9.7%vs13.4%

16.0%vs21.0%

27.4%vs29.6%

HR

0.79

0.69

0.70

0.74

0.90*

资料来源：各产品说明书，国信证券经济研究所整理注：星号表示未达到统计学显著，PROVE-HF为单臂、开放标签临床研究，LVESV/LVEDV单位为mL、LVESV/LVEDVI单位为 $ \mathrm{m L} / \mathrm{m}^{2} $

请务必阅读正文之后的免责声明及其项下所有内容

讨论2：生物标志物对远期“硬终点”的预测能力？


2026年发表在European Journal of Heart Failure上的一项Meta分析纳入了截至2024年10月的96项随机心衰试验（~12万例患者，中位随访12个月），结果显示在各类替代终点中，remodeling指标的预测能力最强，其中治疗相关的LVEF变化与长期全因死亡呈中等相关， $ R^{2}=59\% $ ，预测死亡获益的STE/替代终点阈值= +6%（安慰剂调整后的LVEF较基线变化）；与HF住院呈强相关， $ R^{2}=90\% $ ，STE= +2%，且这一强相关仅见于HFrEF相关临床研究。另一项2010年发表在JACC上的Meta分析纳入了30项死亡终点试验（25种治疗，~7万例患者，中位随访17个月），并与88项重构RCT（~2万例患者，中位随访6个月）配对分析，数据显示短期LVEF上升、ESV下降、EDV下降与长期死亡获益方向一致，相关系数分别为r=-0.51、r=0.48、r=0.44。

根据FDA在2019/2020年发布的Treatment for Heart Failure: Endpoints for Drug Development Guidance for Industry指导原则，CV death（心血管死亡）和HF hospitalization（心衰住院）仍是最有说服力的“硬终点”，但FDA也明确表示并不要求所有心衰药物都必须证明生存或住院获益才能获批，如果药物能持续改善症状或功能，也可以作为批准依据；对于生物标志物/替代终点，FDA总体仍然偏保守，明确指出此类指标通常不足以单独支持心衰药物获批，更多用于风险富集、早期概念验证和剂量选择。

参考PROVE-HF数据，Sacubitril/Valsartan组6个月LVESVI改善-8.67 mL/m $ ^{2} $或-14%，LVEDVI改善-6.65 mL/m $ ^{2} $或-8%，LVEF改善+5.2pp或+18%，NT-proBNP改善-35%及~61%受试者KCCQ评分改善>=10分；我们认为，如果一款药物在3~6个月维度能够同时满足下列标准中的2~3项，包括LVESVI下降 8~10 mL/m $ ^{2} $或10%~15%，LVEDVI下降6~8 mL/m $ ^{2} $或8%~10%，LVEF改善5pp以上，NT-proBNP改善25%以上，以及高比例患者KCCQ评分改善等，则其进入大样本“硬终点”临床研究的成功概率有望提升。

讨论3：如果有“第五支柱”药物，其“硬终点”会是怎样的？


2020年发表于Lancet的一项cross-trial analysis，该研究分析了EMPHASIS-HF（n=2737）、PARADIGM-HF（n=8399）及DAPA-HF（n=4744）等三项临床研究，由于入组患者基线及背景疗法存在一定差异，因此仅考虑每一种药物的相对获益，在EMPHASIS-HF安慰剂组（ACEi/ARB+BB）基础上充分使用ARNI+MRA+SGLT2i后，对心血管死亡HR=0.50、心衰导致住院HR=0.32、复合终点HR=0.38、全因死亡HR=0.53；相同思路，我们以Vericiguat VICTOR研究安慰剂组人群为基线，其接受背景疗法包括ACEi/ARB（~39%）、ARNI（~55%）、BB（~94%）、MRA（~78%）、SGLT2i（~59%），假设药物获益为线性且独立，可以反推出不同背景疗法组合对应的心血管死亡及心衰住院事件数。

• 相对获益：同样参考VICTOR研究方案，假设~20月随访，~5000名症状稳定的慢性HFrEF受试者，1：1随机化，复合终点事件发生率14.4/100PY，双侧 $ \alpha=0. 0 5 $ 、 $ \beta=0. 2 $ ，利用Schoenfeld公式简易计算可得，满足统计学显著的HR约为0.84。

• 绝对获益：对于Entresto，在我们此前假设的ACEi/ARB+BB+MRA (~78%)背景治疗基础上用药的事件获益为心血管死亡1.7/100PY及心衰住院2.1/100PY，合计3.8个复合终点事件获益，对应NNT约为26；对于未来潜在的“第五支柱”药物，其在VICTOR研究安慰剂组对应的背景治疗下，如果可以实现复合终点HR=0.75，则对应3.6个复合终点事件获益，对应NNT约为28。

表：不同背景疗法人群心血管死亡及心衰住院发生率数据测算

CV death

HF hospitalization

ACEi/ARB+BB

10.5

15.5

ACEi/ARB+BB+MRA(~78%)

8.5

10.4

ACEi/ARB+BB+MRA+ARNI(~55%)

7.6

9.2

ACEi/ARB+BB+MRA+ARNI+SGLT2i(~59%)

6.8

7.6

资料来源：Lancet，国信证券经济研究所整理、测算

注：单位为events per 100 patient-years，计算时不考虑住院后发生的死亡情况

表：不同复合终点疗效对应的事件数获益

0.75

0.80

0.85

0.90

0.95

1.00

0.75

0.80

0.85

0.90

0.95

1.00

0.75

0.75

0.77

0.80

0.82

0.84

0.87

0.75

3.60

3.26

2.92

2.58

2.24

1.90

0.80

0.78

0.80

0.82

0.85

0.87

0.89

0.80

3.22

2.88

2.54

2.20

1.86

1.52

0.85

0.80

0.83

0.85

0.87

0.89

0.92

0.85

2.84

2.50

2.16

1.82

1.48

1.14

0.90

0.83

0.85

0.88

0.90

0.92

0.95

0.90

2.46

2.12

1.78

1.44

1.10

0.76

0.95

0.86

0.88

0.90

0.93

0.95

0.97

0.95

2.08

1.74

1.40

1.06

0.72

0.38

1.00

0.88

0.91

0.93

0.95

0.98

1.00

1.00

1.70

1.36

1.02

0.68

0.34

0.00

资料来源：Lancet，国信证券经济研究所整理、测算注：横排/竖排分别为心血管死亡/心衰导致住院的发生率及对应HR；左图为复合终点HR，计算时未考虑事件重叠/竞争风险，仅为简化近似，用于定性估算；右图为per100patient-years累计事件获益数量

讨论4：如果有“第五支柱”药物，其商业化表现会是怎样的？


HFrEF四大支柱药物中，BB及MRA两大支柱虽然临床应用成熟，但商业上早已完成仿制药化，而SGLT2i药物在2021年左右才进入心衰领域，并且2026年4月 FDA已批准首个Dapagliflozin仿制药上市（T2D标签），同时这三类药物还涉及高血压、慢性肾病等多个治疗领域，由心衰患者贡献的商业化收入难以拆分；相比之下，Entresto在美国市场适应症相对单一（部分国际市场可用于高血压），且截至2025年积累有10年左右的品牌药商业化历程。2024年，Entresto实现全球销售78.2亿美元，其中US/OUS市场分别40.5/37.7亿美元。

Entresto于2023年11月纳入首批美国IRA医保谈判降价名单，根据CMS披露数据，谈判前WAC价格为628美元/30d（折算年用药费用~7500美元），谈判后降价53%至295美元/30d（年用药费用~3500美元）；根据JAMA2025年发表的一项研究，Entresto在谈判前的净价格为458.4美元/30d（GtN折扣~27%），对应年用药费用~5500美元，美国市场40.5亿美元销售额对应70~75万患者。

根据US CDC数据，美国约有670万心衰患者，其中HFrEF/HFmrEF/HFpEF患者分别~300/~100/~270万人，则基于整体心衰患者的渗透率为 $10\% \sim 11\%$ ；考虑到Entresto在LVEF低于正常水平人群中的临床获益更为清晰（HFpEF人群PARAGON-HF研究中RR=0.87，p=0.06），则基于HFrEF人群的渗透率为 $23\% \sim 25\%$ ，基于HFr/mrEF人群的渗透率为 $18\% \sim 19\%$ 。

ACC统计了2012~2023年美国~3.3万名新诊断HFrEF患者，~82%患者适用于四联方案（不适用原因主要包括低血压、高血钾等），但实际治疗比例仅~15%； ~92%的患者适用于ARNI药物治疗，但实际用药患者仅占比~28%（ACEi/ARB用药占比~48%）。

图：2015~2025年Entresto全球销售额（单位：百万美元）


资料来源：公司财报，国信证券经济研究所整理

讨论4：如果有“第五支柱”药物，其商业化表现会是怎样的？


基于2016年JAMA Cardiology发表的一项药物经济学研究，利用右图全因死亡及心衰住院的月度发生率可反推出其事件发生率约为~9.8/100PY及~26.2/100PY（心衰住院发生率较高，由于其参考的是PARADIGM-HF美国患者数据），以及4500美元/年定价的假设条件下，ICER/增量成本效果比~4.5万美元/QALY，性价比较高，我们假设一款全因死亡/心衰住院HR=0.75~0.80区间的潜在“第五支柱”药物的合理定价为~5000美元/年，使得其能够达到类似于Entresto的高药物经济学性价比；若定价进一步上行，则需要更强疗效、更高基线风险人群或更持久获益作为支撑。

给药方式方面，一款HR=0.75~0.8的每日口服药物，其商业化定位相对更接近 “广覆盖第五支柱”，即Entresto式的成熟品牌药商业化框架，其美国市场峰值销售亦有望达到类似于Entresto的30~40亿美元水平；而“诱导+维持”IV给药依从性低于口服给药，需预约输注中心、到院及接受较长时间的输注，在口服药物基础上需付出额外的时间及医疗服务成本，预计其处方启动率较口服药物更为局限，渗透率达到口服药物对应情形的 60%~70%。

表：美国市场潜在下一代HFrEF药物市场空间测算（单位：亿美元）

类型

疗效区间/HR

渗透率

市场空间

每日口服

0.75~0.80

20%~25%

30~38

0.80~0.85

12%~18%

18~27

0.85~0.90

6%~10%

9~15

诱导+维持IV

0.75~0.80

12%~18%

18~27

0.80~0.85

7%~12%

11~18

0.85~0.90

3%~6%

5~9

资料来源：国信证券经济研究所测算

图：Entresto药物经济学测算

Input

Value(Range)

Source

Health

Probability, median(IQR),mo

Hospitalization

Other causes

0.0487(0.040-0.058)

Trial$^{3,4}$

Heart failure

0.0216(0.018-0.026)

Trial

All-cause mortality

0.0081(0.0072-0.0091)

Trial

Sacubitril/valsartan vs enalapril,HR(95%CI)

Mortality

0.84(0.76-0.93)

Trial

Hospitalization

Heart failure

0.79(0.71-0.89)

Trial

Other causes

0.92(0.85-0.99)

Trial

Costs,(median range),$</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Hospitalization</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Heart failure</td><td colspan="2">18158(12148-26595)</td><td colspan="3">Medicare fee schedule/private payers$^{9,10}$</td></tr><tr><td>Other causes</td><td colspan="2">10467(7200-12300)</td><td colspan="3">AHRQ,$^{11}$Pfunter$^{12}$</td></tr><tr><td>Annual treatment</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Enalapril</td><td colspan="2">96(48-1080)</td><td colspan="3">Red Book$^{13}$</td></tr><tr><td>Sacubitril/valsartan</td><td colspan="2">4500(3375-5675)</td><td colspan="3">Red Book$^{13}$</td></tr><tr><td>Utilities$^{a}$</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Heart failure</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Sacubitril/valsartan</td><td colspan="2">0.838(0.833-0.843)</td><td colspan="3">Trial</td></tr><tr><td>Enalapril</td><td colspan="2">0.829(0.824-0.834)</td><td colspan="3">Trial</td></tr><tr><td>Discount rate,median(IQR),$^{14}$</td></tr><tr><td></td><td colspan="2">Costs,$

QALYs

Total

Incremental

Total

Incremental

ICER,$

Enalapril

83303

6.02

Sacubitril/valsartan

118815

35512

6.80

0.78

45017

请务必阅读正文之后的免责声明及其项下所有内容

资料来源：JAMA Cardiology，国信证券经济研究所整理

小结


HFrEF（射血分数降低的心衰）仍是心血管领域疾病负担最重要、未满足需求最突出的慢病之一。美国目前约有670万心衰患者，终生发病风险约24%，且患者规模仍在持续上升；其中HFrEF患者约300万人，兼具高死亡、高住院和持续生活质量受损等多重负担。过去三十年，HFrEF一线治疗逐步形成以ACEi/ARB/ARNI、β受体阻滞剂、MRA和SGLT2i为核心的“四大支柱”路径，显著改善了患者预后。与此同时，Entresto已于2025年在美国市场迎来仿制药进入，而2026年4月Dapagliflozin首个仿制药亦已在美国获批T2D适应症，HFrEF一线标准疗法的商业框架正逐步向全面仿制药化过渡。但从临床端看，以Vericiguat的VICTOR研究安慰剂组为例，在ARNI、SGLT2i、MRA和β受体阻滞剂均已较高比例使用的现代GDMT背景下，稳定期HFrEF患者心血管死亡及心衰导致住院事件风险仍达到~6.8/100人年及~7.6/100人年，残余风险依然较高。因此，四大支柱之后，HFrEF领域是否仍存在一条真正具备临床和商业意义的“升级路径”，成为值得回答的问题。

从机制角度看，HFrEF/心衰领域过去十余年已探索了大量新路径，但真正走通者并不多。NO-sGC-cGMP轴中，最终仅有Vericiguat获批，且适应症局限于近期恶化的HFrEF细分人群，提示单纯血流动力学改善对长期硬终点的贡献有限；心肌收缩与钙调节方向虽具明确病理生理学基础，但GALACTIC-HF仅观察到以HF住院为主的有限复合终点获益，未能支撑上市；免疫炎症相关靶点目前更多布局于HFmr/pEF。整体来看，综合机制差异化、与标准治疗的互补性以及潜在长期终局价值等因素，“抗重构”是值得重点关注的方向。

对于生物标志物和替代终点，我们认为其对远期“硬终点”的预测能力存在明确边界。此类指标可以一定程度上定性判断药物是否具备向更大样本终局研究推进的价值，但难以支持对心血管死亡/心衰住院等获益进行精确定量外推。若一款药物能够在3-6个月维度同时表现出较强的“抗重构”信号，并伴随NT-proBNP明显下降及KCCQ改善，则其进入大样本“硬终点”临床研究的成功概率有望提升，但这些指标本身仍不足以单独替代心血管死亡/心衰住院等终点。

如果未来存在一款真正意义上的“第五支柱”药物，我们认为其首先需要在硬终点上体现出足够强的相对获益。从历史锚点看，若复合终点HR能做到 0.75~0.80，已大致相当于2016年Entresto改写治疗格局时的疗效水平；而从临床研究可行性角度，在~5000例入组规模及当前治疗背景下的事件发生率基础简化推演下，达到统计学显著所需的HR下限可能已接近0.85。对于一款潜在HR=0.75~0.80的产品，若为每日口服给药，其临床价值、支付接受度和商业化天花板均有机会接近Entresto式成熟品牌药框架；若为“诱导+维持”IV方案，则尽管可能保留较强疗效，但因输注中心预约、到院治疗及长期依从性弱于口服，其渗透率理应相对口服情形给予一定折扣，商业化上限也应相应下修。

风险提示：市场竞争加剧的风险、产品临床失败或有效性低于预期的风险、产品商业化不达预期的风险、技术升级迭代风险等。


1. 四大支柱后，HFrEF心衰领域还有哪些升级空间？

1. 附录


在成人心脏中，NRG-1（Neuregulin-1，神经调节蛋白-1）主要由心内膜（endocardium）及心脏微血管（myocardial microvasculature）附近的内皮细胞产生，通过旁分泌作用于心肌细胞，NRG-1首先与心肌细胞表面的ErbB4结合并诱导其构象变化，进而招募ErbB2构成异二聚体，激活下游通路。

• PI3K/AKT：核心作用是抗凋亡、抗应激和维持心肌细胞稳态，尤其是在蒽环类毒性、氧化应激或缺血再灌注等损伤场景下，可减少心肌细胞死亡；也参与代谢调节及具有一定的抗纤维化功能；

• ERK/MAPK：通路激活后增加基因表达、蛋白合成，与适应性肥厚、细胞表型重塑以及损伤后应激适应相关；

• Src/FAK：促进黏着斑（focal adhesion）形成、细胞铺展、细胞-基质黏附以及骨架重排，帮助心肌细胞维持“细胞-细胞”及“细胞-基质”连接及机械信号转导；

• eNOS/PKG：间接激活eNOS，增加NO生成，继而激活PKG，并促进PLN（磷蛋白）磷酸化，改善SERCA相关的肌浆网钙回收、加快舒张期钙清除并优化钙瞬变，表现为舒张功能和兴奋-收缩偶联改善。

图：NRG-ErbB通路示意图


资料来源：Circulation Research，国信证券经济研究所整理

NRG-ErbB轴


Cimaglermin alfa：由Acorda Therapeutics开发的静脉注射重组人NRG-1β3多肽，基于全长NRG-1β3设计，保留了Ig-like、kringle及EGF-like等多个结构域，具备更强的组织结合与更长体内停留时间，信号暴露更持久且范围更广。

• Ph1：单次递增剂量研究共纳入40名伴显著左室收缩功能不全的心衰患者，共探索7个剂量队列（0.007~1.512 mg/kg）；结果显示，在最初的探索中，Cimaglermin总体可耐受，最常见不良反应为一过性恶心和头痛；疗效方面，单次输注后观察到剂量相关的LVEF改善，改善可持续至90天，且高剂量组在90天时平均LVEF较基线绝对改善幅度~8.5 pp（+33%）；但随后在最高剂量1.5 mg/kg组观察到剂量限制性毒性，肝酶一过性升高，随后该临床被FDA暂停。

• rhNRG-1/Neucardin/纽卡定：由泽生科技开发的静脉注射重组人纽兰格林，仅保留NRG1β2的EGF-like核心功能域~61个氨基酸序列，为最小活性片段设计，结构简洁、作用更聚焦，主要驱动心肌ErbB4/ErbB2信号，降低非心脏组织暴露，但半衰期较短、需短程重复给药。

• Ph2（JACC2010）：共纳入44名NYHA II-III、LVEF<40%的慢性心衰患者，在标准治疗基础上接受rhNRG-1 0.3/0.6/1.2 $ \mu \mathrm{g} / \mathrm{kg} / \mathrm{day} $或安慰剂，治疗共持续 10天。结果显示，rhNRG-1 0.6 $ \mu \mathrm{g} / \mathrm{kg} $组在第30/90天平均LVEF较基线分别+27%/+32%，但0.3及1.2 $ \mu \mathrm{g} / \mathrm{kg} $剂量组较基线变化未达到统计学显著；此外，0.3及 0.6 $ \mu \mathrm{g} / \mathrm{kg} $组在第30/90天显示出一定的ESV/EDV获益，提示一定逆重构能力。

• Ph2（中国）：泽生科技在其招股说明书中曾披露，中国Ph2临床研究中，在标准治疗基础上0.6 $ \mu\mathrm{g}/\mathrm{kg} $剂量组第30天LVEF较基线绝对值变化为+4.98pp vs - 0.61pp pbo，LVESV较基线-33.3 mL vs +25.2 mL pbo。

• Ph3：泽生科技在其招股说明书中曾披露，已开展的三个以全因死亡率为终点指标的独立临床试验（ZS-01-209、ZS-01-301、ZS-01-305）结果显示，纽卡定对全体入组受试者（NYHA II-IV级，含重度心衰患者）年全因死亡风险降低幅度为 $9.13\%$ ，降低较安慰剂组不具显著性，其中ZS-01-301试验结果显示纽卡定可能增加NYHA IV级心衰患者死亡风险；但对特定亚群患者（NYHA II-III级，男性受试者NT-proBNP $ \leq 1700 $ pg/mL，女性受试者NT-proBNP $ \leq 4000 $ pg/mL，依据多个大样本量研究和泽生临床数据估算，该目标亚组约占NYHA II-III级收缩性心衰患者的 $ 60\% $ ，约占整体（NYHA I-IV级）收缩性心衰患者的 $ 36\% $ ）具有明显降低年全因死亡率的效果，相对降低 $ 63.9\% \sim 86.1\% $ ，合并分析降低年全因死亡率达 $ 73.7\% $ ，达到统计学极显著（P=0.0006）。后续先后开展ZS-01-308/308B/306等临床研究，其中308研究以30天LVESVI变化为主要疗效指标，但因数据离散度较高未达统计学显著；随后优化终点后的308B研究2024年完成，最终入组202例，主要估计指标为35天时LVESVI与LVEDVI同时缩小 $ \geq 20 $ mL/m $ ^{2} $ 的应答率，结果显示用药组优于对照组，但组间差异仍未达统计学显著，因此未能支持附条件上市；目前以死亡率获益为终点的确证性研究ZS-01-306仍在进行中。

NRG-ErbB轴


JK07：由信立泰开发的静脉注射选择性ErbB4激动剂，为NRG-1活性片段与抗ErbB3单抗融合蛋白，设计思路为保留NRG-1在心肌修复和逆转重构上的ErbB4信号，同时压低ErbB3相关安全性风险。

• Ph1b：单次递增剂量研究共纳入14名HFrEF患者，其中11名接受JK07 0.03/0.09/0.27 mg/kg单次静脉给药，数据显示第180天0.03/0.09/0.27 mg/kg组LVEF较基线分别+7%/+49%/+31% vs +10% pbo（绝对值变化为 +2.0/+12.3/+7.0 pp vs +2.3 pp），第30天较基线变化为 +20%/+19%/+22% vs +4% pbo；同时，观察到药物组LVEDV/LVESV较安慰剂组有降低趋势（a trend toward reduction）；安全性方面，大多数不良事件为轻中度，仅最高剂量组出现1例3级严重不良事件。

• Ph2（RENEU-HF）：计划入组282例患者（Cohort1 LVEF<=40%，Cohort2 LVEF=40~65%及NT-proBNP>=600 pg/mL），按2:1随机接受JK07或安慰剂，其中HFrEF队列的主要终点为26周LVEF改善及52周安全性。

图：Ph1b临床研究180天LVEF及LVEDV/LVESV变化


资料来源：JACC，国信证券经济研究所整理

NP-pGC-cGMP轴


NP-pGC-cGMP轴是心脏内源性保护通路之一，心房及心室在受到容量负荷、壁张力及压力刺激后释放ANP/BNP等利钠肽，其主要结合pGC（particulate guanylate cyclase，配体结合膜受体型鸟苷酸环化酶）生成cGMP，再通过PKG等下游信号通路发挥作用；但在慢性心衰患者中，由于活性肽加工不足、前体/糖基化分子比例升高、降解/清除效应、GC-A受体去敏化、下游cGMP生成与器官反应减弱等，导致ANP/BNP等标志物升高，但下游生物效应减弱。

• ANP（atrial natriuretic peptide，心房利钠肽）：心房产生，主要激活GC-A/NPR1（也可结合NPR-C，一般视为清除受体），广泛作用于心脏（抗肥厚、抗凋亡、抗纤维化）、肾脏（扩张入球小动脉、相对收缩出球小动脉，提高GFR；抑制集合管ENaC对Na $ ^{+} $ /水重吸收，促进利钠、利尿）、血管（舒张血管，抑制内皮素，降低前后负荷和血压）以及神经/内分泌（抑制RAAS通路及下游醛固酮合成、降低交感神经张力）、代谢（促进脂解、白脂肪棕色化、脂联素释放并改善胰岛素敏感性）等系统；

• BNP（B-type natriuretic peptide，B型利钠肽）：心室产生（应激/壁张力上升），激活的信号通路及下游生理功能与ANP类似，对肾脏及血压/容量调控弱于ANP，心脏局部BNP抗心室纤维化能力较强，BNP及NT-proBNP也是心衰诊断的核心生物标志物；

• CNP（C-type natriuretic peptide，C型利钠肽）：血管内皮、中枢神经系统及骨骼/软骨组织产生为主，心脏中也可由心肌细胞/成纤维细胞产生，CNP以自分泌/旁分泌为主（ANP/BNP偏重循环内分泌），主要激活GC-B/NPR2（也可结合NPR-C），作用于骨骼（通过生长板软骨细胞上的GC-B/NPR2促进长骨生长）、血管（维持内皮稳态，抑制血管平滑肌增殖，改善微循环和血管舒张）、心脏（抗纤维化、抗炎、抗重构）、肾脏（有一定容量调节作用，但利钠作用明显弱于ANP/BNP/URO）等；

• URO（Urodilatin，肾利钠肽）：肾脏远端小管/集合管局部产生（肾内旁分泌），主要激活肾小管腔面的GC-A/NPR1继而影响ENaC通道，利钠、利尿，调节体液容量和钠稳态。

图：心衰患者利钠肽通路示意图


资料来源：European Journal of Heart Failure，国信证券经济研究所整理

上游NP稳定性


Sacubitril/Valsartan：由Novartis开发的口服ARNI（angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂），商品名Entresto，2015年首次获得FDA批准用于治疗HFrEF，最新标签为降低成人慢性心衰患者的心血管死亡及心衰住院风险，且获益在LVEF低于正常的人群中最为明确。

• Ph3（PARADIGM-HF）：研究共纳入8442名HFrEF患者（NYHA II/III/IV分别~70%/~24%/~0.7%，平均LVEF~29%），接受Sacubitril/Valsartan 200 mg BID或Enalapril 10 mg BID治疗，中位随访~27个月，Sacubitril/Valsartan组主要复合终点（心血管死亡或首次心衰住院）发生率21.8% vs 26.5% Enalapril（HR=0.80，p<0.0001），其中心血管死亡发生率为13.3% vs 16.5%（HR=0.80），首次心衰住院发生率为12.8% vs 15.6%（HR=0.79），全因死亡发生率为17.0% vs 19.8%（HR=0.84，p=0.0009）；安全性方面，Sacubitril/Valsartan组低血压（18% vs 12%）更常见，但高血钾症（12% vs 14%）、咳嗽（9% vs 13%）及肾衰/急性肾衰（5% vs 5%）等整体可管理。PARADIGM-HF研究还进行了肾功能分析，全部患者在研究开始前都检测了eGFR（~70 mL/min/1.73m²）、另有1872名受试者检测了UACR（中位数~1.0 mg/mmol），结果显示Sacubitril/Valsartan组eGFR slope为-1.61 vs -2.04 mL/min/1.73m²/year Enalapril，但UACR为1.20 vs 0.90 mg/mmol Enalapril，Sacubitril/Valsartan对主要复合终点的疗效不因基线eGFR、基线UACR或UACR的变化而改变（interaction p value=0.70/0.34/0.38）。

• Ph4（PIONEER-HF）：研究纳入881名住院后达到血流动力学稳定的ADHF患者（LVEF<=40%），接受Sacubitril/Valsartan或Enalapril，治疗持续8周，主要终点NT-proBNP时间平均比例变化-46.7% vs -25.63% Enalapril（p<0.001），治疗1周内即观察到分离，心衰导致的再住院发生率8.0% vs 13.8% （HR=0.56，p<0.05），全因死亡率2.3% vs 3.4% pbo（HR=0.66）；生物标志物方面，Sacubitril/Valsartan组hsTnT（高敏肌钙蛋白T）及sST2（可溶性ST2）较Enalapril组下降更多，其中sST2在第1周就开始分离，4周时hsTnT额外-16%、sST2额外-9%；同时尿cGMP自第1周起上升，而对照组下降。Entresto在给药早期即展现出一定的血流动力学作用，可减轻壁张力与心肌损伤、改善再住院风险。

• Ph4（PROVE-HF）：该研究为52周、单臂、开放标签研究，共纳入794名HFrEF患者（平均LVEF~28%），第12个月LVEF由28.2%升至37.8%（+9.4pp）、LVESVI由61.68降至45.46 mL/m $ ^{2} $ （-15.29 mL/m $ ^{2} $ ）、LVEDVI由86.93降至74.15 mL/m $ ^{2} $ （-12.25 mL/m $ ^{2} $ ），提示Entresto具有明确的逆重构（reverse remodeling）信号，但第12个月log-NT-proBNP的下降与LVEF升高相关性为-0.38、与LVEDVI/LVESVI降低的相关性分别为~0.32/~0.41，第6个月开始显示出一定的相关性（分别为-0.23/~0.16/~0.23）。

中游pGC激活：pGC激动剂临床失败，重组利钠肽为急性用药定位


pGC激动剂

• REGN5381：Regeneron开发的抗体型NRP1激动剂，通过allosteric方式稳定NPR1的活化样构象，直接激活pGC；Ph1临床研究显示，REGN5381在健康人中产生了符合预期的血流动力学效应，单次给药后的血流动力学作用可持续至第4天，且更偏向静脉系统，没有明显的不良性低血压信号；Ph2 NATRIX-BNP研究纳入LVEF 20~49%、NT-proBNP升高的慢性心衰患者89名，后终止其在心衰及uHTN领域的临床开发；

• XXB750：Novartis开发的抗体型NRP1激动剂，Ph2临床研究纳入136名HFrEF/HFmrEF患者，背景治疗允许为ACEi/ARB或Sacubitril/Valsartan，接受XXB75060/120mg、安慰剂或开放标签的Sacubitril/Valsartan治疗，第16周XXB750药物组NT-proBNP水平较基线比例达到1.34、plasma cGMP水平较基线比例达到0.77，而安慰剂较基线比例分别为0.90/1.07，Sacubitril/Valsartan组为0.70/1.38；安全性方面，XXB750组心衰恶化事件发生率明显更高，研究因此提前终止。

NRP激动剂

• Carperitide：重组人ANP，静脉给药，1995年即在日本获批用于AHF治疗，通过血管扩张、利钠利尿及抑制RAAS来改善急性充血；

• Nesiritide：Scios/Janssen开发的重组人BNP，静脉给药，2001年获得FDA批准用于伴静息或轻微活动即气促的ADHF患者，以改善短期呼吸困难和降低PCWP（肺毛细血管楔压）；

• Ularitide：由Cardiorentis开发的合成尿钠素类似物，静脉给药，定位于ADHF（急性失代偿性心衰）场景，通过利钠/血管扩张/RAAS抑制作用改善短期失代偿并降低长期死亡风险，Ph3 TRUE-AHF研究纳入2157名AHF患者，接受48小时持续IV输注，Ularitide显示出一定的急性血流动力学去充血效应，但并未改善关键临床终点，心血管死亡为 $21.7\%$ vs $21.0\%$ pbo（HR=1.03，p=0.75），短期临床复合终点和长期死亡也均未获益，最终止步Ph3临床研究。

下游cGMP调节：PDE9抑制剂完成初步机制验证


CRD-740：由Cardurion开发的口服PDE9抑制剂，通过抑制心肌细胞内PDE9对利钠肽来源cGMP的降解，从而增强NP-pGC-cGMP通路信号，从而改善心肌舒张、抑制肥厚及纤维化。

• Ph2a（CARDINAL-HF）：共纳入60名症状稳定的慢性HFrEF患者（平均LVEF~28%，~73%患者使用Sacubitril/Valsartan），按照2：1接受CRD-740 $ 1 0 \rightarrow 2 5 \mathrm{m g} $ BID或安慰剂，治疗共持续12周，主要药效学终点第4周plasma cGMP AUC0-6h较基线变化为+19.1% vs -8.8% pbo（ $ \Delta=2 6. 5 \% $ ）；探索性终点方面，urinary cGMP在CRD-740组上升、placebo组下降，且在第1天和第2周达到统计学显著，但NT-proBNP在整个治疗期间未见显著变化，KCCQ/堪萨斯城心肌病问卷三个summary score仅呈方向性改善、未达统计学显著；背景使用Sacubitril/Valsartan的患者同样观察到plasma cGMP升高，且无显著interaction （p=0.47），提示PDE9抑制在ARNI基础上仍可进一步增强NPR-cGMP通路。

• CRD-750 / tovinontrine：由Cardurion在CRD-740机制验证基础上推进下一代分子，目前同时开展HFrEF及HFpEF适应症Ph2临床研究。

• Ph2（CYCLE-1-REF）：拟纳入约560名慢性HFrEF患者（要求NYHA II/III级、病程至少6个月、NT-proBNP≥600 pg/mL，并接受稳定GDMT治疗），研究将比较三种剂量CRD-750及安慰剂，主要终点为12周NT-proBNP变化，次要终点包括其他生物标志物及KCCQ评分；该研究于2025年8月完成入组。

NO-sGC-cGMP轴


正常情形下，内皮细胞通过eNOS（endothelial nitric oxide synthase，内皮型一氧化氮合成酶）产生NO（一氧化氮），NO扩散至血管平滑肌和心肌细胞处，激活sGC（soluble guanylate cyclase，可溶性鸟苷酸环化酶），将GTP转化为“第二信使”cGMP（cyclic guanosine monophosphate，环磷酸鸟苷），进而激活下游PKG（protein kinase G，蛋白激酶G），最终实现血管舒张及器官灌注，降低前后负荷，调节心肌舒张，并抑制肥厚、纤维化和炎症等功能；

但在心衰患者中，血流剪切力下降、内皮系统功能紊乱/失衡、氧化压力（oxidative stress）及系统性炎症（systemic inflammation）等因素导致NO-sGC-cGMP轴上游的eNOS去磷酸化、表达下降及BH4解偶联，eNOS无法高效产生NO，且已产生的NO也快速转化为生物利用度更差的ONOO $ ^{-} $ （过氧亚硝酸盐）；活性氧化物将中游的sGC的血红素铁由 $ \mathrm{F e}^{2+} $ 氧化为 $ \mathrm{F e}^{3+} $ ，导致sGC激活不足及对NO响应下降；下游PDE（磷酸二酯酶）上调进一步降低cGMP水平，最终PKG激活不足打断了心肌细胞凋亡（autophagy）及蛋白酶体功能（proteasomal function），心肌失去抗肥厚、抗纤维化、抗炎及改善舒张等保护，反而持续病理性重塑（maladaptive remodeling）。

图：NO-sGC-cGMP通路在健康人群及心衰患者人群中的对比

Health

Heart failure

eNOS BH4

L-Arginine

L-Citrulline

NO

eNOS BH4

ROS

ROS

NO

ONOO-

NO sGC Fe2+GTP

cGMP

sGC Fe2+ROS Fe3+Proteasome

sGC Fe3+

PKG

cGMP

cGMP

PKG

cGMP

GMP

PDE

PDE

PDE

PKG

资料来源：Cells，国信证券经济研究所整理

注：ROS, reactive oxygen species，活性氧；BH4，四氢生物蝶呤

上游NO/HNO供给：仅BiDil在特定人群验证临床治疗地位


Isosorbide dinitrate + hydralazine HCl（硝酸异山梨酯 + 盐酸肼屈嗪）：由NitroMed开发的复方心衰药物（商品名：BiDil），Isosorbide dinitrate提供 NO $\rightarrow$ 激活sGC-cGMP $\rightarrow$ 静脉扩张（降低前负荷），Hydralazine减少ROS导致的NO降解，并促进动脉扩张（降低后负荷），2005年FDA基于A-HeFT研究批准其在自我认定为Black的患者人群中，作为标准治疗基础上的附加疗法治疗慢性HFrEF。

• Ph3（A-HeFT）：研究共招募1050名黑人心衰受试者（NYHA III/IV分别~95%/~5%，平均LVEF水平~24%），接受包括利尿剂（~90%）、ACEi/ARB（~75%）、BB（~75%）、地高辛（~60%）及螺内酯（~40%）等背景治疗；接受固定剂量复方或安慰剂，中位数随访至~10个月，全因死亡率6.2% vs 10.2% pbo（HR=0.57，p=0.02），K-M曲线在第180天左右开始显著分离，心衰导致首次住院比例16.4% vs 24.4% pbo。

CXL-1020：第一代HNO（Nitroxyl，亚硝酰）供体，HNO化学性质与NO（自由基）不同，HNO主要为还原态、非自由基，对氧化状态不敏感，能够结合血红素铁受损或氧化的sGC，且参与部分非NO机理通路，如与蛋白巯基反应，在不明显增加Ca2+浓度情况下，增强SERCA2a活性及心肌对Ca $ ^{2+} $ 敏感性，改善正性肌力（positive inotropy）及正性舒张（positive lusitropy），由Cardioxyl Pharmaceuticals开发，曾于2010~2012年开展ADHF（急性失代偿性心力衰竭，多为LVEF降低、住院及血流动力学不稳定人群）患者Ph2a临床（静脉给药+短期血流动力学研究），有效性方面，在无明显心率增加情况下，改善心输出量及每搏输出量，同时肺毛细血管楔压及外周血管阻力下降，即典型的“增强心肌功能+扩血管”；但由于严重静脉炎等安全性问题、药物半衰期极短需持续静脉输注给药难以商业化等因素终止临床开发。

Cimlanod：Cardioxyl Pharmaceuticals在CXL-1020基础上开发的第二代HNO供体药物，2015年BMS以3亿美元首付款+至多17亿美元里程碑付款对价收购 Cardioxyl获得；Cimlanod较CXL-1020进一步优化了分子稳定性及给药耐受性，在Ph2 StandUP-AHF研究中（LVEF<40%人群）也展现出了和CXL-1020相似的短期血流动力学获益，但NT-proBNP指标与安慰剂组无显著差异，难以取得长期获益，最终被BMS放弃开发。

中游sGC调节：Vericiguat用于治疗近期恶化的细分HFrEF人群


Vericiguat/维立西呱：由Bayer及Merck联合开发的口服sGC激动剂（reduced/heme-intact sGC），商品名Verquvo，2021年FDA基于Ph3 VICTORIA研究数据批准治疗近期发生心衰恶化事件的慢性HFrEF成人患者，以降低心血管死亡和心衰住院风险。

• Ph3（VICTORIA）：研究共纳入5050名近期恶化的HFrEF患者（NYHA II/III分别~60%/~40%，平均LVEF~29%），中位随访~11个月，在标准治疗基础上（ARNI~15%，SGLT2i low），Vericiguat组主要复合终点（心血管死亡或首次心衰住院）发生率为35.5% vs 38.5% pbo（HR=0.90，p=0.02），其中心衰首次住院比例为27.4% vs 29.6% pbo，心血管死亡（不包括因心衰住院后死亡）比例为8.2% vs 8.9% pbo；次要终点心血管死亡16.4% vs 17.5% pbo（HR=0.93），全因死亡20.3% vs 21.2% pbo（HR=0.95，p=0.38）。在VICTORIA研究的心脏超声亚组分析中，419名受试者接受~8个月治疗后，主要终点LVESVI变化为-3.8 vs -7.1 mL/m² pbo（p=0.07），LVEF变化为+3.2% vs +2.4% pbo（p=0.31），均未达到统计学显著。

• Ph3（VICTOR）：研究将受试者人群扩展至无近期恶化、且接受高度优化GDMT的稳定期HFrEF患者，共纳入6105名受试者（NYHA II/III分别~80%/~20%，平均LVEF~30%，ARNI~56%，SGLT2i~59%），中位随访~19个月，主要复合终点（心血管死亡或首次心衰住院）发生率为18.0% vs 19.1% pbo（HR=0.93，p=0.22），其中心衰首次住院比例为11.4% vs 11.9% pbo（HR=0.95），心血管死亡（不包括因心衰住院后死亡）比例为9.6% vs 11.3% pbo（HR=0.83），全因死亡12.3% vs 14.4% pbo（HR=0.84），名义上观察到心血管及全因死亡下降，但由于主要终点未达到统计学显著，这些结果只能视为探索性信号，无法进一步支持Vericiguat扩大治疗患者人群。

• Cinaciguat：由Bayer开发的静脉给药sGC激动剂（oxidized/heme-free sGC），激活酶活性能力较Vericiguat更强，主要开发氧化应激严重、NO-sGC轴严重受损的失代偿性心衰场景。一项Ph2b研究共纳入139名ADHF患者（PCWP/肺毛细血管楔压>=18 mmHg、LVEF<40%且需要有创血流动力学监测），Cinaciguat以持续静脉输注形式给药，给药8小时后，药物组PCWP较基线-7.7 mmHg vs -3.7 mmHg pbo，右心房压-2.7 mmHg vs -0.6 mmHg pbo，但收缩压降幅达到-21.6 mmHg vs -5.0 mmHg pbo，研究也由于严重低血压副反应发生率过高而提前终止。

■ Riociguat：由Bayer开发的口服sGC激动剂（血管偏向），商品名Adempas，2013年获得FDA批准用于治疗PAH（肺动脉高压）及CTEPH（复发性慢性血栓栓塞性肺高压）患者；Bayer曾在Ph2b LEPHT研究中探索心衰场景，研究纳入201名因左室收缩功能不全所致肺高压患者，接受Riociguat 0.5/1/2 mg TID或安慰剂，主要终点第16周mPAP/平均肺动脉压较安慰剂无显著变化，但高剂量组展现出cardiac index/心指数、PVR/肺血管阻力、SVR/体循环阻力及NT-proBNP等指标改善，显示了一定的“血流动力学+功能性改善”信号，但未继续探索心衰人群的终局临床研究。

下游cGMP调节：有一定早期信号，但未获大样本临床研究验证


Sildenafil：由Pfizer开发的PDE5抑制剂，通过抑制cGMP降解来放大既有的NO-sGC-cGMP信号，从而促进肺血管和外周血管舒张。其在心衰领域的临床开发主要针对合并肺高压的HFrEF患者，SilHF研究纳入HFrEF且超声提示肺动脉收缩压>=40 mmHg的患者，原计划入组210例，但由于供药和招募问题最终仅纳入69例，中位LVEF~29%，中位肺动脉收缩压45 mmHg，2：1接受Sildenafil40mgTID或安慰剂，第24周Sildenafil较安慰剂未能改善患者总体症状评分、6分钟步行距离、生活质量或肺动脉压力；安全性方面，SAE发生率33%vs21%pbo。

Udenafil：由韩国Dong-A Pharmaceutical开发的PDE5抑制剂，机制与Sildenafil类似，ULTIMATE-SHF研究纳入41例慢性HFrEF患者（LVEF<40%且多数伴有超声估测肺动脉收缩压升高），接受Udenafil $ 50\rightarrow 1 0 0 \mathrm{~m g} $ BID或安慰剂，第24周主要终点peak $ \mathrm{V O}_{2} $ （峰值摄氧量）Udenafil组患者较安慰剂组有所改善，且VE/VCO2 slope（通气/二氧化碳斜率）下降，运动后肺动脉收缩压等超声参数及世界卫生组织功能分级等指标也出现改善信号，但该研究样本量较小，终点以功能性及影像学指标为主。

Lenrispodun：由Intra-Cellular Therapies开发的PDE1抑制剂，其机制与Sildenafil/Udenafil不完全相同，PDE5偏向调节cGMP，而PDE1同时参与调节cAMP及cGMP降解；Ph1/2a SAD临床研究纳入36名HFrEF受试者，接受单次口服Lenrispodun 10/30/90 mg或安慰剂，给药2小时后测量显示，30 mg剂量受试者平均左室功率指数+0.143 W/mL $ ^{2} \times1 0^{4} $ （+41%，p=0.03）、心输出量+0.83 L/min（+31%，p=0.002），30/90 mg剂量组患者均观察到体循环阻力下降，SBP短暂下降3~8 mmHg，心率增加5~9 bpm。

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