白皮书

自动驾驶汽车：实体CAR-T疗法治疗血液恶性肿瘤的承诺

目录表

引言1

引言 1

全球血液恶性肿瘤的负担

转型性CAR-T细胞疗法体外自体治疗的影响

亚太地区CAR-T细胞疗法领域

局限性传统的体外CAR-T疗法

引言：体内CAR-T疗法6

在体CAR-T范式 8

临床进展与试验

挑战与考虑 12

安全担忧和配送

监管考虑

未来方向 13

结论14

接下来是什么？ 14

参考 15

关于作者 20

认可 21

引言

全球血液恶性肿瘤的负担

血液恶性疾病（HMs）占全球癌症负担的很大一部分。本白皮书重点关注体内工程化T细胞疗法在B系三大血液恶性亚型中的应用：急性淋巴细胞白血病（ALL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）和多发骨髓瘤（MM）。近几十年来，全球血液恶性疾病的发病率稳步上升，而年龄调整死亡率下降，这主要归功于治疗方面的进步。

2019年，全球大约有134万例新的HMs病例被诊断。

在这些疾病中，白血病在全球的发病率最高，大约有643，580例病例被报告。急性淋巴细胞白血病（ALL）只占白血病病例的一小部分（2019年新发病例约153，320例），而且在儿童中比在成人中更为常见。

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的NHL亚型，约占NHL病例的 30%-40%，发病率随年龄增长而上升。

全球MM的发病率也在上升（2019年有155,690例）。

特别是在北美等发达地区，发病率约为每10万人4.7例，而西非约为每10万人0.8例。不同地区的HMs标准治疗方法不同，可能包括化疗、放疗、治疗性抗体、小分子药物以及嵌合抗原受体（CAR）修饰的T细胞（CAR-Ts）和自体及异体造血干细胞移植（HSCT）。

然而，原发性耐药、复发和不良影响导致许多患者治疗失败。 5,6

关于CAR的。

在自体CAR-T疗法中，从患者体内采集T细胞，并在实验室进行基因工程改造以表达CAR。患者在接受短程淋巴细胞清除化疗后不久接收CAR-T细胞，该化疗用于促进CAR-T细胞植入。

CAR-T疗法的治疗效果在一定程度上受患者T细胞特性以及CAR结构设计的影响。这些受体包括四个主要区域：负责抗原结合的细胞外段——通常是单链可变片段（scFv）；铰链区域；促进膜锚定的跨膜区域；以及在抗原结合后介导T细胞活化和目标杀伤的细胞内信号传导模块。

CAR-T療法是几十年的免疫學和生物工程學研學成果（图1）。

第一代CAR設計的方案，由Zelig Eshhar于1993年發表，將单克隆抗體中的单链片段與CD3ζ伝信链相结合。

后续几代人在CAR结构中添加了一个（第二代）或更多（第三代）共刺激结构域。

连同对CAR-T细胞的其他改进，以提高其效果和/或控制力。

第二代CARs，通过整合单一CD28或4-1BB共刺激域，构成目前所有批准的CAR-T产品的骨架（表1）。 15-21

转型性CAR-T细胞疗法体外自体治疗的影响

针对日益增长的HMs全球负担，CAR-T治疗等创新疗法应运而生。体外自体CAR-T疗法通过建立针对肿瘤细胞的有针对性的免疫反应，彻底改变了HMs中一部分患者的治疗格局。

汽车是一种人工设计的受体，当将其引入T细胞中时，能使经过基因工程改造的CAR-T细胞识别目标抗原

CAR-T疗法在复发/难治性（R/R）血液恶性肿瘤（HM）的亚组中表现出强大的疗效（见表1），在全球化亚太地区（APAC）的临床试验和现实世界中均有体现。 22 2017年，美国食品药品监督管理局（US FDA）首次批准了CAR-T产品。自那时起，多种产品已获批准用于多种血液病（见表1）。

图1：CAR-T疗法的史发展里程碑

CAR-T认证和商业应用


CAR-T，嵌合抗原受体T细胞；FDA，食品药品监督管理局；scFvR，单链可变片段受体。


表1：FDA批准的CAR-T疗法

产品姓名

通用的名字年第一

已批准

目标抗原捆绑域

疾病研究研究，年

发布

总体而言回复完整的响应

生存结果

起源公司*

Kymriah

Tisagenlecleucel-t 2017

CD19 ALL ELIANA Maude等人2018

15;Laetsch等人202323

或者:81%CR:60%

mEFS:24个月诺华

5.7kitePharma(吉尔拉德)

DLBCL茱丽叶施蒂斯勒

等人202124

或者:53%CR:39%

mPFS:2.9摩斯mEFS:2.8毫秒

FL ELARA Fowler等人

202125Dreyling等,202226

或者:86%CR:68%

PFS:57.4%在24个月大

Yescarta axicabtageneCiloleucel

2017 CD19 LBCL ZUMA-1

Neelapu等人201727雅各布森等人202119;

或者:82%CR:54%

mEFS:5.7mEFS:months,with24个月EFS38%的

mPFS:14.7个月mPFS:11.8个月mPFS:11.8个月

ZUMA-7

洛克等,202228;Westin等人202329;

或者:83%CR:65%

mPFS:14.7个月

Alycante

Houot等人202330

或者:90%CR:79%→CR:79%

mPFS:11.8个月

FL ZUMA-5 Jacobson

等,202231

或者:92%CR:74%

PFS:64.8%的PFS18个月

Tecartus brexucabtagene自体淋巴细胞

2020 CD19 MCL ZUMA-2王等2022

32

或者:91%CR:68%

mPFS:25.8个月KitePharma(吉尔拉德)

B-ALL ZUMA-3 Shah等人2021

或者:71%CR:56%

mRFS:11.6个月

Breyanzi lisocabtagene玛拉卢塞尔

2021 CD19 LBCL跨越

NHL 001

Abramson等人,2024等

或:73%CR:53%

mPFS:6.8个月

Juno(Bristol Myers)Squibb

转型

Abramsonet al.202335;

OR:87%或者CR:74%

87%PFS:58.2%18个月

飞行员

Sehgal等人202536

或者:80%CR:54%

PFS:43%18个月

FL超越FLMorschhauser

等人,2024年

或者:97%CR:94%

PFS:83%→PFS:83%在12个月时

CLL超越CLL 004

Siddiqi等人202338

或者:47%CR:18%

mPFS:17.9个月

MCL超越MCL

王等,202439

或者:83%CR:72%

mPFS:15.3个月

阿贝玛idecabtagene2021BCMA MM KarMMa Munshi等人2021

40

或:73%CR:33%

mPFS:8.8个月Bluebird Bio布里斯托尔·迈尔斯Squibb

卡维克提西尔塔卡基因自体淋巴细胞

41

或者:97.9%CR:82.5%

PFS:54.9%在27个月(月龄)时并且传说生物科技

Aucatzyl obecabtagene自体淋巴细胞

42

或者:77%CR:55%→CR:55%1.9个月

中位EFS:CR:55%1.9个月

Autolus毫无头绪治疗方法

ALL，急性淋巴细胞白血病；B-ALL，B细胞急性淋巴细胞白血病；BCMA，B细胞成熟抗原；CD19，分化群19；CLL，慢性淋巴细胞白血病；CR，完全缓解；DLBCL，弥漫性大B细胞淋巴瘤；EFS，无事件生存期；FL，滤泡性淋巴瘤；LBCL，大B细胞淋巴瘤；MCL，外套细胞淋巴瘤；MM，多发性骨髓瘤；mEFS，中位无事件生存期；mPFS，中位无进展生存期；mRFS，中位无复发生存期；mos，月；OR，客观缓解率；PFS，无进展生存期。*原申请公司：导致FDA申请提交的公司。

亚太地区CAR-T细胞疗法领域

APAC地区的CAR-T领域正在迅速演变，这得益于治疗方案的不断扩展和各国在市场准入和资金支持方面的多样化方法。该地区批准的CAR-T疗法包括Kymriah、Yescarta、Breyanzi、Abecma和Carvykti。

（表2）。为了更好地理解区域差异，亚太地区国家根据基础设施监管成熟度和资金机制被划分为三种典型模式（表2；详见《亚太地区CAR-T细胞疗法私人市场机会》的IQVIA研究工作文件，以获取更多细节）。

局限性传统的体外CAR-T疗法

体外CAR-T疗法虽然发展迅速，但面临着多方面的挑战，这阻碍了其广泛的应用。高昂的生产成本显著推高了药物型CAR-T产品的价格，这成为公平获取的主要障碍。

尽管某些国家通过患者访问和报销计划便利了CAR-T治疗的获取，但其他国家缺乏此类规定，需要个人自付全部费用一一这可能会极大地限制治疗的获取。

表2：亚太地区国家：三种原型

原型访问模型国家

资金/报销

状态

批准/已报销疗法

创新

Publicly funded; administered via指定医院

澳大利亚

不同产品、州和治疗环境

Kymriah

Yescarta

TGA认证，MSAC建议，但未提供定价尚未达成协议

Carvykti.

日本部分

Kymriah

Yescarta

布雷安兹尼

阿贝卡马

Carvykti.

韩国部分

Kymriah

Yescarta

推进

部分保险保障通过扩展公私合作伙伴关系

中国有限

Yescarta

Carteyva

新加坡有限公司

Kymriah

Yescarta

初始化

受限的临床试验途径compassionate use, or医疗旅游

印度，马来西亚，泰国、越南、菲律宾，印度尼西亚

无

无正式批准；访问是实验性的或间接的

MSAC，医疗服务机构咨询委员会；TGA，药品监督管理局。

自体CAR-T生产劳动密集，且因患者特异性因素而容易产生变化。

制造故障相对较少发生，但可能增加细胞免疫疗法的交付复杂度。 8.46

生产时间构成了一个显著的瓶颈。传统的体外自体CAR-T细胞疗法生产可能需要几周时间，仅细胞扩增就需要1-2周，再加上无菌检测，可能进一步延迟对侵袭性疾病患者的治疗。

延长等候期可能会导致需要过渡性治疗，并可能导致在输液前临床状况恶化或病情进展。

患者的诊疗过程——从 referrals 和 apheresis 到细胞重编程、输注以及长期监测——本身就非常复杂，需要复杂的物流协调，这进一步放大了挑战。

这种附加的复杂性主要是由于大量基础设施需求和高度训练有素的员工所导致的，这两者在新兴医疗市场中通常都是有限的。 43

现成方法，包括来自健康捐献者的异体CAR-T疗法或诱导多能干细胞（iPSCs）衍生的疗法，以及直接体内工程化，为减轻单患者自体CAR-T疗法的制造和经济挑战提供了有希望的替代方案。

同种异体CAR-T疗法可以通过集中生产和规模经济降低成本和制造时间，尽管对于反应率和生存率以及与移植物抗宿主病等不良影响相关的风险尚未完全表征。

体内工程消除了对个体细胞处理的必要性，可能为更快、更可扩展的药物生产提供途径。


简介：体内CAR-T疗法

传统的CAR-T细胞是针对每位患者体外生成的，需要白细胞分离术、T细胞激活、基因改造以及在装备齐全且受监管的设施中进行培养。在输注之前，需要使用如氟达拉滨和环磷酰胺等药物进行淋巴细胞清除的化疗，以增强输注的CAR-T细胞的植入。

整个过程劳动密集，成本高昂，耗时费力。

相比之下，体内CAR-T生成（图2）通过使用病毒载体或纳米载体将CAR结构直接递送至患者体内，从而绕过这些步骤，允许T细胞在原位重新编程。

这种方法消除了在体外进行细胞收获和处理的必要性，为传统制造提供了一种简化的替代方案。

图2：体外与体内CAR-T疗法


源自Pinto等人《转化医学杂志》CAR-T，嵌合抗原受体T细胞

从体外到体内CAR-T疗法的转变代表着一次范式转移，有望提高可及性、降低成本并增强可扩展性。

如前所述，体外CAR-T疗法成本高昂，需要数周的处理时间，这使得许多地区，尤其是在资源匮乏的环境下，难以获得。

与之相比，体内研究方法消除了中心化细胞制造和个人化细胞处理的需要，从而显著缩短制造时间，并使现成的解决方案能够快速且潜在地更广泛地应用。

这种改进的CAR-T疗法可以显著降低物流负担，包括患者来源细胞的运输和储存，从而提高成本效益。与体外疗法不同，体内CAR-T疗法可以更有效地进行给药，

对需要紧急救治的侵袭性恶性肿瘤患者提供及时干预。

此外，通常预期体内CAR-T疗法不需要使用或与淋巴细胞去除化疗兼容。

减轻患者预处理阶段的护理负担。临床前研究表明，在体内成功生成CAR-T细胞，具有降低系统性毒性的潜力，例如细胞因子释放综合征和神经毒性。

并且简化协议，

提出一个可能更安全、更易于扩展的方案，适用于更广泛的病人群体，并且住院时间更短。

当前体内CAR-T临床试验的结果正在等待中。表3展示了体内和体外CAR-T疗法的差异。

表3：原位和体内CAR-T疗法的比较

特征：体外CAR-T疗法 体

制造流程/地点

治疗时间

费用

临床护理基础设施

个性定制

免疫调节

安全档案

控制权修改

临床成熟度

可扩展性

AR-T疗法

体外的（细胞被提取，）修改并重新注入

监管的途径

几周 （因细胞处理和物流）

需要复杂的基础设施、物流并且专业人员

个性化治疗（自体细胞）较少个性化；标准化

需要淋巴清除化疗可能避免淋巴清除化疗

风险：CRS、ICANS及其他毒性反应；具有特征动力学特性的已批准产品

细胞剂量变化有限

FDA批准用于血液恶性肿瘤

由于个性化处理具有挑战性，更具可扩展性；可能适合

商业产品处理/处置方式为

以与血液制品/生物制品相同的方式在《澳大利亚药物管理局法案》（TGA）第32节下

体内（细胞在基因上）直接在患者体内修改

可能当天到货；现成

可能更低

简化物流；可能更多门诊管理

向量通用

因此降低毒性

毒性的动力学研究尚未完成坚定；脱靶效应风险

更有限的转基因控制

主要是在临床前或早期临床试验阶段阶段。展示的数据非常有限。人体疗效

更广泛的病人群体

转基因生物是否以及如何被当作如此处理在所有临床研究中？环境；作为处方处理药品属于TGA第23节

在体CAR-T范式

众多T细胞体内工程策略正在开发中。其中，已达到临床前和临床试验阶段的最先进两种方法是慢病毒载体（LVs）和核酸包封脂质纳米粒（LNPs）。

这些平台通过直接将CAR结构体输送到体内，实现了循环T细胞的现场重编程，绕过了对体外T细胞操作的需求。

（图3）。在这些平台中，LNP主要利用传统的瞬态、非整合mRNA技术，其中离子化脂质封装mRNA，这有助于内体逃逸， 51.52

因此，可以实现对CAR表达的可控性。表达的可控性可能有助于限制毒性，但可能会以每次输注效应器功能持续时间缩短为代价。

LNP的组成可以修改以改变T细胞工程的效率；然而，低特异性和非T细胞转染的风险仍然存在。尽管如此，这种方法支持高效、可扩展的生产。

病毒载体（尤其是LV）可以实现持久的基因组整合，确保CAR表达持久。

值得注意的是，用CD3特异性配体伪型化的LV向量在体内传递CD3 $ ^{+} $ T细胞方面表现出高度的选择性和效率。

然而，它们也可能引入潜在风险，例如插入性诱变和脱靶效应，可能导致旁观者T细胞整合，引发安全担忧。 52,53

新兴的工程设计策略旨在通过提升其向肿瘤部位的递送效率和调控肿瘤微环境，以支持持续的免疫活性，从而增强体内 CAR-T疗法的疗效。

VivoVec和CD5靶向的LNPs等技术在靶向递送系统创新方面具有代表性，能够实现体内T细胞的强大激活和高效CAR表达。

The VivoVec $ ^{\mathrm{TM}} $ system uses lentiviral particles engineered to display a stimulatory multidomain fusion protein on their surface and deliver a CD19-specific CAR transgene and a r apamycin-activated

VivoVec系统采用经过工程改造的慢病毒颗粒，在其表面展示一种刺激性的多结构域融合蛋白，并递送一种针对CD19的CAR转基因和一种雷帕霉素激活的

细胞因子受体，无需淋巴清除，选择性生成功能型CAR-T细胞。

RACR系统提高了CAR-T的持久性，增强了IL-15的递送，延长了T细胞的存活时间，并在小鼠和猕猴中增加了CAR的表达。

在集成结构中使用组织特异性启动子一以及其他策略一正在积极研究以增强细胞类型特异性。这些进步共同代表在设计和开发更安全、更有效的体内CAR-T疗法方面的重大进展。


图3：原位和体内递送系统的示意图


改编自Rossie, Breman.免疫学前沿等CAR-T，嵌合抗原受体T细胞；mRNA，信使核糖核酸。


临床进展与试验

关于LNP平台，Orna Therapeutics计划启动针对ORN-145和ORN-328（panCAR $ ^{\mathrm{TM}} $技术）的试验，分别针对B细胞癌症中的CD19和MM中的BCMA。

ORN-145和ORN-328是通过脂质纳米颗粒递送到T细胞的环状RNA。RNA保持 episomal（在细胞质中）状态，不会整合到宿主基因组中。

其他值得注意的LNP相关进展包括AbbVie/Capstan的CPTX2309 （针对CD19），这是一种使用LNP递送的非整合mRNA靶向CD8抗体的治疗，预计2026年将公布I期结果。Tessera公司也在开发针对CD19/CD20的LNP递送RNA，用于肿瘤学适应症。

（表4）。

在中国，阿斯利康和EsoBiotec于2024年在武汉（NCT06691685）启动了ESO-T01I期临床试验，该试验使用的是一种针对纳米抗体靶向的免疫保护性LV载体，编码人源化BCMA单域抗体CAR，用于复发/难治性多发性骨髓瘤（R/RMM）（表4）。发表在《柳叶刀》杂志的初步临床数据显示，毒性可控，并出现CAR表达和BCMA结合的早期迹象。

总体而言，这些亚太地区开展的试验凸显了该地区在开创体内 CAR-T平台方面的日益增长的作用。尽管疗效数据仍为初步，但早期安全性信号令人鼓舞。

同时纳入健康志愿者和R/R患者群体为更广泛的临床应用提供了坚实的理论基础。

表4：参与体内CAR-T研发的公司选列表

公司资产机制

针对特异细胞FOR IN VIVO对于活体修改

阶段目标

抗原/疾病

审判网站

平台临床

考验。GOV编号

注解

内部生物制剂吉来德

INT2104抗CD7单链抗体片段CAR-T细胞I期临床试验

针对CD20在恶性B细胞

欧洲/澳大利亚

整合慢病毒矢量

NCT06539338吉利德至

获得Interius for三千五百万美元第一阶段预期的数据2025年下半年2026年初

乌莫贾/伊阿索生物制剂

UB-VV400 CD3 scFv、CD80和CD58

第一阶段

CD22在NHL/自体免疫的

中国整合

慢病毒矢量

NCT06743503$100m系列C完成在一月2025年

团结生物制剂AbbVie

UB-VV111 CD3单链抗体，CD80和CD58

第一阶段CD19大型B细胞淋巴瘤并且慢性淋巴细胞性急性白血病

美国/澳大利亚

整合慢病毒矢量

NCT06528301合作伙伴关系无价值14亿宣布2024年1月

团结生物医药

UB-VV300/310

CD3单链抗体片段，CD80有计划在美国的NHL中整合CD20

慢病毒矢量

不适用

计划中在2026年

AbbVie/阿斯利康卷轴机治疗方法

CPTX2309 CD8抗体Phase I CD19在自身免疫的疾病

澳大利亚非

整合信使RNA(xin shi rí nà)

NCT06917742安进公司将获得绞盘用于高达2.1美元bn.阶段我读出预期H12026

阿斯利康EsoBiotec

ESO-T01单一VHH指导的BCMA靶向的CAR-T

第一阶段MM中国BCMA非

复制自我停用慢病毒矢量

NCT06791681NCT06691685

获得三月通过4.25亿美元upfront和高达5.75亿美元在里程碑上

传说保密保密阶段一期

CD19/CD20在NHL

病毒载体

不适用

-

Tessera未披露预临床

未披露预临床

CD19/CD20在肿瘤学领域

LNP配送的RNA基因作家

不适用

临床前期结果呈现在ASGCT会议2025年5月

诺华/维瑞德

未公开未公开预临床未公开-激活

针对慢病毒矢量

不适用

合作关系宣布2024年11月

科伦尼亚治疗学阿斯达斯

KLN-1010 CD3抗体MM澳大利亚I期BCMA

矢量

NCT07075185阿斯利康合作伙伴关系揭幕三月2024

珠穆朗玛峰药品

未公开未公开预临床

癌症自体免疫的

-

mRNA/LNP无法提供

-

Orna治疗方法

ORN-145 LNP containing免疫调节脂质

Planed CD19 inB细胞癌

美国环状RNALNP(非)整合

不适用

计划中

Orna治疗方法

ORN-328 LNP containing免疫调节脂质

不适用

BCMA在MM美国环形RNA

LNP(非)整合

不适用

计划中在2026年

ASGCT，美国基因与细胞治疗学会；BCMA，B细胞成熟抗原；bn，十亿；CAR-T，嵌合抗原受体T细胞；CD3，分化簇3；CD7，分化簇7；CD8，分化簇8；CD19，分化簇19；CD20，分化簇20；CD22，分化簇22；CD58，分化簇58；CD80，分化簇80；LNP，脂质纳米颗粒；MM，多发性骨髓瘤；mRNA，信使核糖核酸；N/A，不适用；NHL，非霍奇金淋巴瘤；scFv，单链可变片段；RNA，核糖核酸；USA，美利坚合众国；VHH，重链可变区。

挑战与考虑

安全担忧和配送

体内CAR-T疗法为体外方法提供了一种可扩展的替代方案，但面临着安全和递送方面的挑战。一个主要挑战是高效且选择性地将CAR转染基因递送到体内的T细胞中。

病毒载体，如慢病毒，对于转基因整合最为高效；然而，由于随机基因组整合，其使用引发了插入突变和致癌转化的担忧。 52,53,64

尽管大样本队列研究显示，在体外CAR-T平台上使用经批准的病毒系统没有增加继发恶性肿瘤风险，但体内递送LVs的纯度、稳定性和脱靶效应的严格测试是强制性的。

此外，病毒载体可以引发免疫反应和炎症级联反应，从而复杂化安全性概况。

工程策略，例如引入T细胞特异性配体或表面修饰，旨在提高靶向性并减少全身暴露。

然而，这些修改需要经过严格的验证，以避免产生意外免疫原性。

通过协同刺激域增强记忆T细胞的形成，以减轻耗竭。

防止T细胞耗竭的策略，例如检查点抑制剂或细胞因子支持，也在被研究。

最后，CRS和ICANS存在重大风险，尽管目前已有标准化管理方案来减轻其影响。

最近发表在一项I期研究中的《柳叶刀》涉及四例接受ESO-T01最低剂量治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤成年患者，结果显示所有患者均在输注后不久出现细胞因子释放综合征（CRS），其中三人出现3级CRS，一人出现1级CRS。

ICANS仅在一名患者中发现，该患者在第8天出现了1级ICANS。在本研究中，CRS和ICANS均通过使用糖皮质激素得到有效管理。 62

总之，尽管体内CAR-T疗法在癌症治疗中显示出显著的潜在可行性，作为一种可扩展的现成策略，但其安全问题的解决和输送方法的优化仍然是有效临床实施的必要条件。值得注意的是，预计到2026年将有多次临床试验结果公布，这些结果将为这些平台提供进一步的验证，并可能加速其更广泛临床应用的道路。 56

然而，非病毒载体，尤其是长链脂质纳米粒(LNPs)，可以通过消除基因组整合风险并允许暂时的CAR表达，提供一个更安全的选择。

65

他们的优势包括较低的免疫原性和可扩展的制造；然而，脂质纳米颗粒面临着内体捕获和降解的挑战，这限制了转染效率。

此外，阳离子脂质成分如果未经优化，可能会引发细胞毒性和遗传毒性，而在健康组织中的积累则引发对全身毒性的担忧。

先进设计——例如pH响应载体、抗体偶联的脂质纳米粒子以及成孔蛋白质/肽——正在被探索以增强细胞质递送并最小化脱靶效应。

监管考虑

在澳大利亚，体内CAR-T疗法被归类为处方药物。

澳大利亚治疗商品管理局（TGA）将包括通过病毒载体递送的体内基因治疗归类为《1989年治疗商品法》第二十三条监管的“处方药”。

除了TGA批准外，任何基因疗法，包括体内CAR-T疗法中的病毒载体，都被视为转基因生物（GMO），必须获得澳大利亚基因技术监管办公室（OGTR）的批准，该办公室评估环境和人类健康风险。

在TGA注册之前或同时，必须获得OGTR的批准。

CAR-T生成动力学以及维持CAR-T细胞功能与持久性的问题也是其他关键挑战。

激发优化CAR设计的努力

像澳大利亚一样，新西兰根据1981年的药品法对细胞和基因疗法进行管理，要求在试验开始前进行健康研究委员会审查和MEDSA FE批准。

临床试验涉及基因

疗法将由基因技术顾问委员会进行专门审查，该委员会评估这些干预措施的安全性和伦理考量。

转基因生物根据1996年《危险物质和新生物体法案》（HSNO）需要在环境保护署获得批准后方可进口、开发或释放。

澳大利亚是亚太地区重要的临床试验中心，拥有完善的法规体系，并且可以接触到多样化的患者群体。新西兰、日本、韩国、台湾和新加坡等国家进一步扩大了患者群体，从而提高了后期临床研究的可行性。

与一家成熟的合同研究组织（CRO）合作对于试验的无缝执行至关重要。CRO可以提供端到端支持，包括帮助赞助商在监管途径中导航、选择研究地点、与研究者互动、现场培训、患者招募和保留、数据管理、药物警戒以及多区域试验协调。他们在向MED SAFE、药品和医疗器械局、食品药品安全部、台湾食品药品监督管理局和卫生科学局提交申请方面的专业知识，能够帮助赞助商在亚太地区高效地扩展试验。

作为值得信赖的临床研究组织合作伙伴，IQVIA将无与伦比的监管专长和深厚的本地洞察力与全球能力相结合，简化监管导航，加快临床试验开发，并在亚太地区解锁先进治疗如CAR-T的商业化机遇。

总之，在亚太地区，体内CAR-T疗法面临着复杂的监管要求。然而，澳大利亚通过提供一套简化的、国际上协调一致的框架来凸显其特色，这一框架得到了稳固的临床基础设施、经验丰富的合同研究组织（CRO）以及多元化的患者基础的支撑。与CRO战略合作，有助于公司高效管理监管流程，选择合适的试验地点，并在多个国家开展临床试验，这最终有助于更广泛的商业化工作。

未来方向

在适宜设计的临床试验中证实了体内CAR-T疗法的疗效和安全性后，下一个前沿将在于与其他免疫调节治疗方法的战略整合例如检查点抑制剂和细胞因子调节剂一以增强抗肿瘤反应和应对免疫耐药。除了HMs之外，越来越多的人对将这些疗法扩展到实体瘤和自身免疫病感到兴趣，局部、持久的免疫调节可能带来显著的治疗效果。未来的一个关键创新将是开发现成的、可编程的CAR-T疗法，这些疗法可以在临床环境中提供，无需复杂的设施，从而实现更广泛的可及性和可扩展性。重要的是，通过适当的预防用药方案，这些疗法可能变得更加可及和成本效益，有可能缩短住院时间或在外科门诊设置中提供治疗。CAR设计、递送载体（例如，脂质纳米颗粒、病毒平台）和精准患者选择方面的进步对于优化不同临床环境中的治疗效果和安全至关重要。

结论

体内CAR-T疗法代表着肿瘤免疫学领域的范式转变，为高发性肿瘤（HMs）的治疗提供了一个有希望的途径，具有可扩展性、可及性和成本效益。体内CAR-T平台消除了复杂细胞收获和制造的需求，可能扩大患者的获取途径并减轻物流负担。随着这些疗法的进步，它们在HMs中的变革性潜力越来越明显，早期数据表明具有显著的疗效和安全性。

实现体内CAR-T疗法的全部临床和商业潜力，需要持续投入研究、合作以及适应性监管框架。IQVIA认为，战略合作伙伴关系特别是在赞助商、合同研究组织、监管机构和临床研究人员之间对于加速体内CAR-T疗法的发展时间表和患者的可及性至关重要，同时确保患者安全和合规。


接下来是什么？


有效地采用和实施新颖的递送系统——脂质纳米粒、病毒载体以及其他创新结构。


简化监管途径、推荐流程和审批流程。

凭借其在全球范围内的覆盖力和在临床试验开发、监管战略和真实世界证据方面的综合能力，IQVIA处于独特的地位，以加快体内CAR-T疗法的进步。通过精确的方案制定、战略性地选择试验地点、简化分散式临床试验以及主动的

Virus

扩大复杂血液病、实体瘤和自身免疫病的指征。


加强场地能力及基础设施建设，以实现更广泛的病人可访问性并支持去中心化的模式。

药事监测，IQVIA提供以数据驱动的解决方案和专业的治疗知识，以支持利益相关者成功应对快速变化的环境。

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关于作者


卡梅伦海龟

清晰桥癌症免疫治疗讲座教授，悉尼大学医学院和健康学院，悉尼大学；澳大利亚圣利昂纳德皇家北岸医院免疫效应细胞服务部医疗总监；美国华盛顿州西雅图弗雷德·哈钦森癌症中心附属研究员。

Turtle教授是一位血液病学家，其主要研究兴趣是针对癌症的细胞免疫疗法。他于悉尼大学获得了医学学位，随后分别获得了澳大利亚皇家医学科学院和澳大利亚及新西兰病理学家皇家协会的院士资质，以及树突状细胞免疫学的博士学位。随后在位于美国西雅图的弗雷德·哈钦森癌症中心担任了17年的血液肿瘤科医师和医师-科学家，并被任命为癌症免疫疗法的教授和捐赠椅教授。2022年，他重返澳大利亚，成为悉尼大学的癌症免疫治疗CLEARbridge椅教授。他是皇家北岸医院免疫效应细胞服务部的医学总监，同时也是国家健康与医学研究理事会领导的院士。他的研究小组致力于开发治疗癌症的基因改造T细胞免疫疗法。



EDWIN GUMAFELIX. 埃德温·古马费利斯。

医学总监，亚太细胞与基因治疗卓越中心，IQVIA

Dr. Edwin Gumafelix is a

亚太市场营销助理，研发解决方案，IQ VIA

支持多个业务部门，包括细胞与基因治疗（CAGT）和医疗技术。凭借在疫苗和肿瘤学领域的丰富经验，克劳迪亚推动战略举措和思想领袖项目，将复杂的科学和行业见解转化为清晰、与市场相关的叙述，这些叙述在该地区与不同受众产生共鸣。

具有超过10年临床实践和12年涵盖I-IV期研究的临床研究经验，获得执业资格认证的肿瘤内科和内科专家。他曾指导涉及生物制剂和免疫肿瘤治疗的肿瘤学和血液病试验。作为CAGT行业专家，他与IQVIA的跨功能团队协作，制定科学、临床和运营策略，推动针对CAGT试验的创新、数据驱动和以患者为中心的解决方案。

克劳迪娅负责亚太地区的市场营销策略。


拉拉·克里斯蒂娜·多纳托

医学总监，亚太医疗科学及战略 IQVIA

Dr. Lara Donato是一位医生

拥有超过15年的临床实践和制药行业经验，为临床试验提供战略医疗领导。她曾担任医疗负责人和医疗监察员，在健康志愿者研究、血液学和肿瘤学领域具有专业能力，并与生物技术公司在临床试验设计和执行方面紧密合作。她在菲律宾德拉萨尔大学医学院获得医学博士学位。


玛丽亚·罗塞勒·卢卡斯高级医疗总监，亚太医疗科学与策略，艾昆纬

Dr. Roselle Lucas heads the

亚洲肿瘤医学团队的一员，担任肿瘤学和血液学临床试验的科学和医学专家。她拥有20年血液学经验，在医学事务方面有丰富的行业经验，为她的角色带来了丰富的知识和专业技能。她在菲律宾圣路克医学院获得医学博士学位，并在马尼拉雅典耀大学商学院获得健康管理硕士学位。


曼弗雷德·肖威

主任，亚太细胞与基因治疗卓越中心，IQVIA

曼弗雷德与一棵树合作。

全球功能团队，为细胞和基因治疗临床开发活动提供端到端的专业知识和服务，即制定监管和临床策略、CAGT站点网络、CAGT临床试验解决方案（包括物流、患者招募和保留策略）等。在此角色之前，Manfred领导了东南亚的临床研发业务发展活动，并为澳大利亚以及韩国提供覆盖，服务了多个治疗领域和药物类型的客户。

确认

我们感谢Mansi Mehta和Smitha Sreedharan在医疗写作方面的贡献。