医药行业行业研究

买入（维持评级）

行业深度研究

证券研究报告

医药组

分析师：马居东（执业S1130525070004）

分析师：甘坛焕（执业S1130525060003）

majudong@gjzq.com.cn

gantanhuan@gjzq.com.cn

MASH行业深度：Madrigal先飞，MNC逐鹿

投资逻辑

MASH赛道近年来逐步升温，药物商业化端、管线BD、临床指南及监管层面多维度催化密集落地。1)商业化：2024年 4月9日，Rezdiffra（resmetirom）获FDA批准上市，成为首个获得FDA批准的NASH治疗药物。截至2026年一季度，在用患者超过4.2万人，较2025年一季度增长超2.5倍，当季度销售收入达3.1亿美元，同比增长约 127%，近 4个季度销售额突破10亿美元。2）BD：近两年来，MASH领域管线BD及M&A事件密集，礼来、诺和诺德、罗氏、GSK等MNC均有布局；从交易总金额看，3笔围绕FGF21类似物的BD或收并购规模合计超过100亿美元。3）临床指南及监管：全球多个权威肝病协会针对MASLD的临床指南进入常态化更新阶段；FDA接受无创替代终点的提案，MASH新药研发进程有望加速。

MASH是发病率高、预后差、需要长期维持治疗的慢性疾病，市场规模有望对标IBD等百亿美金赛道。1）疾病端： MASLD的患病率在全球范围内呈上升趋势，其中MASH患病率估计为 5.27%，其中美国市场MASH病例数将从2020年的 1490万例增加到2050年的2320万例。MASLD与肝脏不良结局、心血管事件、非肝脏肿瘤风险等密切相关，是肝移植最常见原因之一。已有药物停止治疗后，会出现早期疗效逆转，并出现疾病进展；MASH需长期维持治疗。2）市场增长驱动：对疾病认知的提升、诊断率提升以及接受专科护理的患者人数不断增加等因素驱动 resmetirom目标患者群体在过去2年增长近 50%；目前全球MASH研发管线超100个（II/III期合计超70个），Madrigal预测MASH市场规模演进将类似于IBD、RA等疾病（市场规模均超过200亿美元），随着获批药物的增加，在未来长期保持双位数增长。

THR- $ \beta $ 、GLP-1R及FGF21为MASH新药最热门靶点，联合用药有望最大化临床获益。MASH发病机制与肠道及脂肪组织代谢密切相关，既往药物研发史提示单一下游靶点难以奏效，THR- $ \beta $ 、GLP-1R、FGF21等热门靶点均可实现多通路获益。1）THR- $ \beta $ 激动剂：可增强线粒体氧化磷酸化、促进脂肪酸 $ \beta $ 氧化并刺激脂噬作用；同时通过上调LDL受体表达和胆汁酸合成来提高胆固醇清除率；作为口服制剂长期使用依从性良好。2）GLP-1类药物：叠加GIP/GCGR受体激动有望进一步提升患者获益，GLP-1&GIP&GCGR三靶激动剂retatrutide24周可实现 $ 82\% $ LFC相对降低。但体重减轻达到一定幅度后，对于纤维化改善的边际效应可能减弱，且目前长期用药粘性不足，未来联用其他类型药物仍非常必要。3）FGF21类似物：主要靶向脂肪组织，增加葡萄糖摄取、脂联素分泌并调节脂质代谢，从而协调全身及肝脏的协同反应，2期临床实现 $ 75\% $ 纤维化改善 $ \geq 1 $ 期且MASH未恶化比例，并已展现出逆转F4期纤维化的潜力，已有临床数据显示较其他类型药物更高比例的纤维化改善效果。此外，FGF21联合GLP-1类药物相较于GLP-1类药物单药，在T2DM人群中实现了显著更高的LFC降低比例（ $ 65\% vs10\% $ ），联用潜力巨大。（4）其他竞争格局良好的靶点：靶向HSD17B13及PNPLA3等易感基因核酸药物、pan-PDE抑制剂等具备差异化优势管线也建议持续关注。

投资建议与估值

MASH赛道目前处于“从1到10”的增量发展阶段，商业化端及BD领域有望持续保持高景气度；同时基于疾病的异质性，不同机制药物联用方案有望成为未来临床主流选择，单个分子包揽多数市场份额的概率较低，在研药物有望实现差异化优势价值最大化。海外建议关注临床后期或已上市品种在长周期随访、人群拓展、药物联用等方面的临床进展；国内建议关注拥有差异化优势的MASH管线在临床数据读出后的潜在BD机会。相关标的：Madrigal、诺和诺德、罗氏、GSK、华东医药、海思科、众生药业等。

风险提示

研发进度不及预期的风险，商业化进度不及预期的风险，竞争加剧的风险。



内容目录

近几年 MASH 赛道发生了哪些重要变化？ 5

商业化：首款靶向药物 Rezdiffra 年化销售额突破 10 亿美元 5

BD：交易密集，FGF21 资产合计交易金额超 100 亿美元 5

临床指南及监管：指南进入常态更新阶段，FDA 接受无创终点提案 6

如何看待 MASH 赛道商业化前景？ 10

MASH 全人群患病率超 5%，诱发肝癌等多系统不良结局，需要长期维持治疗 10

诊断率上升&疗法迭代有望推动市场持续增长 13

MASH 新药研发：单药局限性难以避免，联合治疗方案待拓展 14

THR-β 激动剂：靶向肝内代谢，具有改善晚期 MASH 潜力，口服生态位先发优势显著 15

GLP-1：多靶激动剂实现超 80%肝脂肪降低率，长期用药耐受性是慢病管理痛点 19

FGF21：逆转纤维化效果优异，临床后期资产稀缺 24

相关标的 28

Madrigal：MASH 商业化先驱，多维度联用方案探索中 28

MNC：关注 FGF21 类管线临床数据读出 29

国内创新药企：临床数据密集读出，关注差异化优势及 BD 潜力 31

投资建议 34

风险提示 34

图表目录

图表 1: Rezdiffra 最近 4 个季度销售额达 11.32 亿美元，26Q1 在用患者超 4 万人... 5

图表 2: 近三年 MASH 赛道 BD 交易密集，其中围绕 FGF21 靶点的交易合计对价超 100 亿美元... 6

图表 3: 全球多个肝病协会于 2023 年提出 MASLD/MASH 命名（替代 NAFLD/NASH）... 7

图表 4: MASLD 诊疗流程... 7

图表 5: MASLD 诊疗对应心血管代谢标准... 7

图表 6: 美国肝病学会（AASLD）2024、2025 年就 Resmetirom 及司美格鲁肽获批 MASH 适应症后两度更新指南 8

图表 7: AASLD 更新包含 resmetirom 启动治疗指征及疗效评估等信息... 8

图表 8: AASLD 更新包含司美格鲁肽启动治疗指征及疗效评估等信息... 8

图表 9: 经皮肝脏活检需要将活检针经腹部皮肤插入肝脏... 9

图表 10: 振动控制瞬时弹性成像技术实现无创诊断... 9

图表 11: Retatrutide 与 Tirzepatide 用于治疗 MASH 的Ⅲ期临床试验全程不进行肝活检... 9

图表 12: 全球 NAFLD（MASLD）发病率预计从 2020 年 38.9%增长至 2040 年 55.7%... 10

图表 13: MASLD 进展最终会进入到不可逆阶段，诱发肝细胞癌、导致死亡或者需要肝移植... 10

图表 14: 截至 2022 年，MASLD 是美国肝移植第二大成因... 11



图表 15：在治疗暂停期间（Treatment Gap），患者多项 NIT 指标出现迅速逆转 ... 12

图表 16：停用司美格鲁肽后 52 周内患者体重均出现不同程度反弹 ... 13

图表 17：停用司美格鲁肽后 52 周内患者血压、C 反应蛋白、糖化血红蛋白等指标也均重新恶化 ... 13

图表 18：resmetirom 目标患者规模（经诊断，纤维化 F2-F3）在过去 2 年间增长近 50% ... 13

图表 19：目前全球 MASH 研发管线超 100 个，其中进入到 II/III 期合计超 70 个 ... 14

图表 20：参考 IBD 等疾病，创新疗法的不断获批上市有望驱动 MASH 市场规模持续增长 ... 14

图表 21：MASH 的发病机制 ... 14

图表 22：全球 MASH/MASLD 在研管线靶点分布，其中 GLP-1R/THRB/GCGR 数量位居前三 ... 15

图表 23：甲状腺激素生理作用主要通过 T3/T4 及 DIO 介导，其中 DIO3 水平的上调会最终导致 MASLD 疾病进展

... 15

图表 24：THR-β 激动剂可对脂肪变性、高胆固醇血症、炎症和纤维化发挥有益作用 ... 16

图表 25：国内多家企业靶向 THR-β 药物已进入临床后期阶段 ... 17

图表 26：部分靶向 THR-β 药物疗效及安全性数据对比 ... 17

图表 27：治疗组非酒精性脂肪性肝炎（NASH）缓解且纤维化未加重的比例显著更高 ... 18

图表 28：治疗组纤维化至少改善一个阶段且非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）活动评分未加重的比例显著更高 18

图表 29：Resmetirom 整体不良反应率与安慰剂组接近 ... 18

图表 30：Resmetirom 改善了 F4c 期患者肝脏硬度指标 ... 19

图表 31：Resmetirom 改善了 F4c 期患者门静脉高压指标 ... 19

图表 32：国内外多家 Pharma GLP-1 管线 MASH 适应症进入临床后期 ... 20

图表 33：GLP-1R/GIPR/GCGR 在多个通路上发挥协同作用 ... 20

图表 34：激活 GIPR/GCGR 针对全身代谢及肝脏作用、抗炎&抗纤维化作用与 GLP-1RA 互补 ... 21

图表 35：GLP-1RA 类药物 MASH 临床数据对比（包含纤维化、MASH 改善、LFC 降低比例等终点） ... 22

图表 36：三靶激动剂 retatrutide 24 周即可实现超 82%的 LFC 降低比例 ... 22

图表 37：使用替尔泊肽后，不同体重减轻幅度患者达到 MASH 消退且纤维化未加重的比例 ... 23

图表 38：使用替尔泊肽后，不同体重减轻幅度患者达到纤维化分期降低≥1 级且 MASH 无恶化的比例 ... 23

图表 39：BMI<27 的患者使用司美格鲁肽后，肝纤维化改善脂肪性肝炎未恶化指标获益有限 ... 23

图表 40：Ozempic（司美格鲁肽）组中位停药时间最久，为 279 天 ... 24

图表 41：FGF21 类似物的作用机制 ... 25

图表 42：罗氏/诺和诺德/GSK 研发的 3 款 FGF21 类似物均已进入 3 期临床 ... 26

图表 43：主要 FGF21 类药物均展现出良好的逆转纤维化效果，其中 efruxifermin96 周观察到纤维化改善 ≥1 期且 MASH 未恶化的比例达到 75%（肝穿数据集） ... 26

图表 44：Efruxifermin 96 周实现 75%的纤维化分期降低≥1 级且 MASH 无恶化比例 ... 27

图表 45：针对 F4 MASH，efruxifermin 96 周实现近 30%纤维化减轻 ... 27

图表 46：公司陆续引进多款不同机制的创新 MASH 药物，旨在和 Rezdiffra 发挥协同效应 ... 28

图表 47：诺和诺德临床阶段管线包括 FGF21 类似物 EFX 及靶向 SLC25A5 ... 29



图表 48: Efruxifermin 针对不同纤维化阶段 MASH 人群的系列 3 期临床将于 26Q4 起陆续读出结果 ... 30

图表 49: 罗氏 FGF21 类似物 pegozafermin 针对 MASH F2-3/F4 人群 3 期试验预计于 27H1 起读出组织学顶线数据 ... 30

图表 50: Efimosfermin F2/F3 期 MASH 3 期临床于 2025 年启动 ... 31

图表 51: DR10624 12 周高剂量组 LFC 中位百分比降幅最高达 67% ... 32

图表 52: HSK31679 52 周实现 37.3% MASH 改善同时纤维化无恶化 ... 33

图表 53: HSK31679 52 周实现 22.0% MASH 改善同时纤维化改善 1 分及以上 ... 33

图表 54: ZSP1601 片 50mgBID 和 100mgBID 连续治疗 28 天后 AST/ALT 均显著下降 ... 34


近几年MASH赛道发生了哪些重要变化？

商业化：首款靶向药物 Rezdiffra 年化销售额突破10亿美元

2024年4月9日，Madrigal Pharmaceuticals宣布 Rezdiffra（resmetirom，每日一次口服 THR- $ \beta $ 激动剂）获批上市，适用于与饮食和运动相结合，用于治疗伴有中度至重度肝纤维化（符合F2至F3期纤维化）的非肝硬化性NASH成人患者，这标志着 Rezdiffra成为首个获得FDA批准的NASH治疗药物。

图表1：Rezdiffra最近4个季度销售额达11.32亿美元，26Q1在用患者超4万人


来源：Madrigal Pharmaceuticals，国金证券研究所

Rezdiffra获批上市后，覆盖患者群体不断扩大，季度销售额保持快速增长；截至2026年一季度，在用患者超过4.2万人，较2025年一季度增长超2.5倍，当季度销售收入达3.1亿美元，同比增长约 127%。

2025年8月，Madrigal宣布欧盟委员会已授予Rezdiffra有条件上市许可，用于治疗伴有中度至重度肝纤维化的非肝硬化性MASH成人患者。Rezdiffra成为欧盟委员会首个批准用于治疗中度至重度纤维化（F2至F3）MASH的药物，Madrigal预计将于2025年第四季度率先在欧洲各国推出 Rezdiffra。

BD：交易密集，FGF21资产合计交易金额超100亿美元

近两年来，MASH领域管线BD及M&A事件密集，礼来、诺和诺德、罗氏、GSK等MNC均有布局；从交易总金额看，3笔围绕FGF21类似物的BD或收并购规模合计超过100亿美元。



图表2：近三年MASH赛道BD交易密集，其中围绕FGF21靶点的交易合计对价超100亿美元

转让方

受让方

交易类型

交易时间

关联新药项目

靶点

交易金额

Arrowhead Pharmaceuticals

Madrigal Pharmaceuticals

授权/许可

2026-05-05

ARO-PNPLA3

PNPLA3

首付款：25百万美元，里程碑付款：975百万美元，特许权使用费

辉瑞制药

Madrigal Pharmaceuticals

授权/许可

2026-01-09

Ervogastat

DGAT2

首付款：50百万美元，特许权使用费

民为生物

Sidera Bio

授权/许可

2025-10-31

MWN105

GLP1R，GIPR，FGF21

首付款：35百万美元，里程碑付款：1010百万美元，特许权使用费

Akero Therapeutics

诺和诺德

转让/收购

2025-10-09

依鲁西夫明

FGF21

里程碑付款：500百万美元，其他交易额：4700百万美元

89bio

罗氏

转让/收购

2025-09-18

Pegozafermin

FGF21

交易总额：3500百万美元

石药集团

Madrigal Pharmaceuticals

授权/许可

2025-07-30

SYH2086

GLP1R

交易总额：2075百万美元，里程碑付款：1955百万美元，特许权使用费：基于SYH2086年度净销售额的高达双位数销售提成

BP Asset IX

葛兰素史克

转让/收购

2025-05-14

Efimosfermin alfa

FGF21

首付款：1200百万美元，里程碑付款：800百万美元

联邦制药

诺和诺德

授权/许可

2025-03-24

UBT251

GLP1R，GIPR，GCGR

首付款：200百万美元，里程碑付款：1800百万美元

VivoSim

礼来

转让/收购

2025-02-25

Omesdafexor

FXR

首付款：10百万美元，里程碑付款：50百万美元

OliX Pharmaceuticals

礼来

授权/许可

2025-02-10

OLX702A

MARC1

交易总额：636.41百万美元

东阳光药业

Apollo Therapeutics

授权/许可

2024-11-12

HEC88473

GLP1R，FGF21

交易总额：938百万美元，首付款：12百万美元，里程碑付款：926百万美元，特许权使用费：按照大中华区以外的净销售额获得从高单位数到低双位数比例内的特许权使用费

insitro

礼来制药

合作

2024-10-09

CTRO-1013，CTRO-1029，CTRO-1035

IRS1

-

藤济生物

特宝生物

授权/许可

2024-09-20

ACT500

RXRA

首付款：1.41百万美元，里程碑付款：19.07百万美元，特许权使用费：按年净销售额一定比例支付

HepaTx

妙佑医疗国际

合作

2024-09-10

Hx-001，Hx-002

-

-

强生制药

吉利德

授权/许可

2024-08-09

司拉德帕

PPARδ

交易总额：320百万美元

罗氏制药

中外制药

授权/许可

2024-08-07

Afimkibart

TL1A

-

来源：insight，国金证券研究所

2025年5月，GSK和波士顿制药公司宣布，双方已达成协议，GSK将收购波士顿制药公司的主要资产——efimosfermin alfa，葛兰素史克将支付12亿美元的首付款，并有可能根据研发进展情况支付总额达8亿美元的额外里程碑付款。Efimosfermin是一种新型的成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物疗法，每月一次给药，目前正处于临床开发阶段，用于治疗代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH），包括肝硬化，未来还将开发用于治疗酒精相关性肝病（ALD），这两种疾病均属于脂肪性肝病 （SLD）。

2025年9月，罗氏宣布已达成最终合并协议，收购89bio公司；罗氏将以每股14.50美元的现金收购89bio，交易完成时总股权价值约为24亿美元。股东还将获得一份不可交易的或有价值权（CVR），最高可达每股6.00美元的现金，交易总价值最高可达约35亿美元。89bio的pegozafermin是一种FGF21类似物，正处于治疗中重度纤维化（F2和F3期）以及肝硬化（F4期）患者的MASH的后期开发阶段。凭借其抗纤维化和抗炎作用机制以及良好的安全性，pegozafermin有望为中重度肝纤维化 （F2/F3期）和肝硬化MASH（F4期）患者提供最佳的疾病特异性疗效。

2025年10月，诺和诺德宣布已达成最终协议，收购Akero Therapeutics，Inc.，根据协议条款，诺和诺德将在交易完成时以每股54美元的现金价格（总价值47亿美元）收购Akero所有已发行普通股。此外，Akero股东还将获得一份不可转让的或有价值权证（CVR），该权利证赋予持有人在EFX获得美国监管机构批准用于治疗MASH引起的代偿期肝硬化后，获得每股6美元现金（总价值5亿美元）的潜在额外付款。Akero的成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物efruxifermin（EFX）有望成为治疗代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）的最佳同类疗法。EFX目前正处于治疗中度至重度肝纤维化（F2-F3）患者和肝硬化（F4）患者的III期临床试验阶段。

临床指南及监管：指南进入常态更新阶段，FDA接受无创终点提案

官方指南更新：规范疾病命名，明确诊疗路径

1980年，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）这一术语首次被用于描述一种进行性脂肪肝：组织学特征与酒精性脂肪性肝炎相似，但患者否认有酗酒史。1986年，非酒精性脂肪肝病 （NAFLD）一词被正式引入。


图表3：全球多个肝病协会于2023年提出MASLD/MASH命名（替代NAFLD/NASH）


*女性酒精摄入量140-350g/周，男性210-420g/周（女性平均20-50g/天，男性30-60g/天）

**例如溶酶体酸性脂肪酶缺乏(LALD)，Wilson病，低β脂蛋白血症，先天性代谢缺陷

***例如丙型肝炎病毒（HCV），营养不良，腹腔疾病

来源：aasld，国金证券研究所

由于NAFLD与代谢综合征（MetS）密切相关，同时考虑到排他性诊断术语的局限性和污名化等因素，2023年3月多个国际肝病协会（美国肝脏研究协会、欧洲肝病研究协会、拉丁美洲协会）在欧洲肝病年会上提出了新的命名脂肪变性肝病（steatotic liver disease，SLD）作为各种病因导致肝脏脂肪变的总称，并将其中代谢相关脂肪性肝病命名为 “metabolic dysfunction-associate steatotic liver disease（MASLD）。

图表4：MASLD诊疗流程

图表5：MASLD诊疗对应心血管代谢标准


来源：AASLD，国金证券研究所

来源：AASLD，国金证券研究所

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）定义为存在肝脂肪变性（有 $ \geqslant $ 5%的大泡或大泡为主的肝脂肪变性）并伴有一种主要代谢危险因素（CMRF），且无其他明确病因；MASLD患者肝活检组织学提示 $ \geqslant 5\% $肝脂肪变性与小叶内炎症和气球样变性并存，根据纤维化程度可分为早期MASH（F0～1）、纤维化性 MASH（F2～3）及 MASH肝硬化（F4）。

美肝会 MASLD 指南针对上市新药已进行多次更新



图表6：美国肝病学会（AASLD）2024、2025年就Resmetirom及司美格鲁肽获批MASH适应症后两度更新指南

肝病协会

时间

指南名称

要点

AASLD

2023

AASLD关于非酒精性脂肪肝疾病临床评估和管理的实践指南

反映了该领域诸多与NAFLD患者诊疗相关的进展，并重点强调了无创风险分层和治疗方面的进展。

2024

代谢功能障碍相关性脂肪肝病（MASLD）：新命名法的更新及其对美国肝病研究协会（AASLD）非酒精性脂肪肝病临床实践指南的影响

探讨了临床医生和各利益相关方如何利用近期发布的美国肝病研究协会（AASLD）非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）实践指南，尤其是在脂肪肝及其亚型的命名发生变化的情况下。作为NAFLD实践指南的补充文章，旨在帮助读者根据新的命名规则更好地将其应用于临床实践。

2024

Resmetirom治疗代谢功能障碍相关脂肪肝：2024年10月AASLD实践指南更新

整合了AASLD关于非侵入性肝病评估纤维化和脂肪变性的实践指南中的数据，已发表的关于瑞美替罗的数据，最近发表的专家意见，公开的FDA文件，以及部分未发表的数据（Madrigal Pharmaceuticals，未发表数据，2024）

2025

美国肝病研究协会关于儿童代谢功能障碍相关脂肪肝疾病评估和管理的实践声明

-

2025

司美格鲁肽治疗代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎：2025年11月AASLD实践指南更新

更新的实践指南阐述了如何使用司美格鲁肽（Wegovy，2.4mg/周）治疗伴有中度至重度纤维化（F2-F3期）的MASH成人患者

EASL

2021

非酒精性脂肪肝：患者指南

总结了目前与NAFLD及其治疗相关的知识。它由患者、患者代表、临床医生和科学家共同编写，并基于最新的科学建议，旨在帮助患者做出知情决策。

2024

EASL-EASD-EASO代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）管理临床实践指南

本指南由EASL、EASD和EASO联合发布，旨在更新MASLD的定义、预防、筛查、诊断和治疗。

中华医学会肝病学分会

2024

代谢相关（非酒精性）脂肪性肝病防治指南（2024年版）

对《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018更新版）》进行了修订，更名为《代谢相关（非酒精性）脂肪性肝病防治指南（2024年版）》，对代谢相关脂肪性肝病的筛查和监测、诊断和评估、治疗和随访等临床问题提出了指导性建议

来源：AASLD，EASL，中华医学会肝病学分会，国金证券研究所

随着疾病定义及诊疗流程的完善、专家共识的不断统一以及resmetirom等创新药物的获批上市，以美国肝病学会（AASLD）为代表的全球多个权威肝病协会针对MASLD的临床指南均得到更新。

图表7：AASLD更新包含resmetirom启动治疗指征及疗效评估等信息


图表8：AASLD更新包含司美格鲁肽启动治疗指征及疗效评估等信息

来源：AASLD，国金证券研究所


来源：AASLD，国金证券研究所

其中AASLD分别在2024年及2025年针对resmetirom及司美格鲁肽两款获上市用于治疗MASLD/MASH的创新药物，对指南进行了相应更新。

FDA接受无创终点提案，未来新药上市进程有望加速

在MASH研究中，药物研发历来依赖肝活检作为临床疗效的替代评估指标，从而将肝活检置于证据生成的核心位置。完整的监管批准需要证明其对硬性临床结局（如进展为肝硬化、失代偿、移植或死亡）具有获益。由于这些结局的累积较为缓慢，FDA和EMA均允许基于组织学终点进行加速（条件性）批准，以在相对较短的时间范围内（12-18个月）合理预测临床获益。

对于非肝硬化型MASH（F2-F3级），FDA目前认可两种组织学替代指标：MASH症状缓解且纤维化未恶化，或纤维化改善一个或多个阶段且MASH未恶化；任一指标均可支持加速批准，而EMA要求必须同时实现这两个主要指标。



图表9：经皮肝脏活检需要将活检针经腹部皮肤插入肝脏


来源：cleveland clinic，国金证券研究所

图表10：振动控制瞬时弹性成像技术实现无创诊断


来源：echosens，国金证券研究所

但活检仍存在局限性：仅能检测肝脏总质量的五万分之一，易出现不同阅片者之间及同一阅片者内部的判读差异，具有侵入性和高成本，导致较高的筛查失败率及筛选出非典型人群，并可能引发一系列并发症。同时因为实际临床实践通常依赖于非侵入性检测（NIT）进行诊断和治疗，基于活检的批准与实际临床实践也存在不符之处。

2025年8月27日，FDA药物评价与研究中心（CDER）接受FibroScan $ \textcircled{2} $振动控制瞬时弹性成像技术（VCTE）测量的肝脏硬度值（LSM）作为非肝硬化代谢相关脂肪性肝炎（MASH）伴中度至进展期纤维化的成人临床试验的合理替代终点的提案。

根据意向书，VCTE-LSM可用于预测MASH患者的全因死亡率或肝脏相关不良事件的风险。通过无创方式评估肝纤维化严重程度，为疾病进展和治疗效果监测提供了更安全、快速、便捷的工具。在无需反复进行肝活检的情况下评估MASH新疗法，有助于患者招募，使患者群体更具有代表性，有效克服传统试验实施中的困难与挑战，并加速针对MASH患者的新药研发进程。

图表11：Retatrutide与Tirzepatide用于治疗MASH的Ⅲ期临床试验全程不进行肝活检

临床试验要点

具体信息

研究概述

SYNERGY-OUTCOMES研究的主要目的是探讨retatrutide和tirzepatide能否预防高危代谢功能障碍相关脂肪肝病(MASLD)患者发生严重不良肝脏事件(MALO)。该研究将招募经非侵入性检查(NIT)确诊为MASLD的成年患者,这些患者发生MALO的风险较高。参与者将根据主方案随机分配至retatrutide(N1T-MC-RT01)、tirzepatide组(N1T-MC-TZ01)或安慰剂组。该试验计划招募约4,500名成年患者,试验周期约为224周。在整个研究期间,参与者可能需要进行约25至30次门诊就诊,以监测健康状况、完成研究流程并评估肝功能和疾病进展。

纳入及排除标准

纳入标准:肝脏脂肪含量≥8%筛查时ELF评分≥9且≤10.8筛查时VCTE LSM≥10kPa且<20kPa排除标准:除MASLD以外,患有其他类型的肝病身体质量指数(BMI)小于25公斤/平方米(kg/m2)既往失代偿性肝病史(食管/胃静脉曲张、腹水、肝性脑病史)在筛查前3个月内体重减轻超过11磅糖化血红蛋白(HbA1c)大于10%患有1型糖尿病

主要临床终点

主要不良肝脏结局(MALO)复合终点任何组成部分首次发生的时间复合终点包括:进展为肝硬化、出现大型食管静脉曲张、胃静脉曲张或需要治疗的静脉曲张、出现腹水、出现肝性脑病、出现活动性或近期静脉曲张出血、终末期肝病模型(MELD)评分从≤12升高至≥15、肝移植以及全因死亡率。[时间范围:从基线到研究结束(约224周)]

次要临床终点

增强型肝纤维化(ELF)评分较基线的变化[时间范围:基线,第104周]振动控制瞬时弹性成像肝脏硬度测量(VCTE LSM)的基线变化[时间范围:基线,第104周]肝脏脂肪含量(LFC)较基线的百分比变化[时间范围:基线,第104周]进展为肝硬化的时间[时间范围:从基线到研究结束(约224周)]天冬氨酸氨基转移酶(AST)较基线的变化[时间范围:基线、研究完成(约224周)]丙氨酸氨基转移酶(ALT)较基线的变化[时间范围:基线、研究完成(约224周)]体重较基线的变化[时间范围:基线、研究完成(约224周)]非酒精性脂肪性肝炎-CHECK评分(NASH-CHECK)较基线的变化[时间范围:基线,第104周]主要不良心血管事件复合终点(MACE-3)任何组成事件首次发生的时间MACE-3复合终点包括非致命性心肌梗死、非致命性卒中和心血管死亡[时间范围:从基线到研究结束(约224周)]

来源：clinicaltrails，国金证券研究所

2025年9月，礼来注册了Retatrutide与Tirzepatide用于治疗MASH的Ⅲ期安慰剂对照试验，并已完全避免使用肝活检，转而采用VCTE和ELF作为高风险MASH的入组标准，并将这两项指标作为104周时的次要终点（主要终点临床事件评估约在224周进行）。


如何看待 MASH 赛道商业化前景？

MASH全人群患病率超 5%，诱发肝癌等多系统不良结局，需要长期维持治疗

图表12：全球NAFLD（MASLD）发病率预计从2020年 38.9%增长至2040年 55.7%


来源：Clin Mol Hepatol，国金证券研究所

随着肥胖和2型糖尿病的流行，MASLD的患病率在全球范围内呈上升趋势。根据荟萃分析数据估计，全球MASLD患病率约为 38% ，MASH患病率估计为 5.27%。

其中美国MASLD的患病率预计将从2020年的 33.7%（8630万人）稳步上升至2050年的 41.4%（1.219亿人）。MASH病例数将从2020年的1490万例（占美国成年人口的 5.8%）增加到2050年的2320万例（占美国成年人口的 7.9%）。MASH和具有临床意义的纤维化（即 F≥F2、小叶中心型和门静脉周围型纤维化或更严重的疾病）的病例数预计将从670万例增加到1170万例。

图表13：MASLD进展最终会进入到不可逆阶段，诱发肝细胞癌、导致死亡或者需要肝移植


来源：npj gut and liver，国金证券研究所

MASLD与肝脏不良结局、心血管事件、非肝脏肿瘤风险等密切相关



图表14：截至2022年，MASLD是美国肝移植第二大成因



来源：Hepatology，国金证券研究所

MASLD与严重肝脏不良结局密切相关。严重肝脏不良结局包括静脉曲张出血、腹水或肝性脑病等。脂肪变性可进展为脂肪性肝炎，涉及脂肪变性、炎症、肝细胞气球样变性以及不同程度的纤维化（30-40%）。如不进行干预，脂肪性肝炎可进展为肝硬化（15- 25%），最终发展为肝细胞癌（5-10%），可能导致死亡或需要肝移植。MASLD与严重肝脏不良结局、肝细胞癌（HCC）以及最终的肝脏相关死亡风险增加密切相关。

心血管-肾脏-代谢相关疾病风险增加。MASLD患者代谢综合征、2型糖尿病、慢性肾病发病率高于一般人群，其独立于传统危险因素使2型糖尿病和慢性肾病风险分别增高2.19倍和1.43倍。NAFLD还是动脉硬化性心血管病（CVD）的预警指标，其独立于代谢综合征组分使冠心病和主要心血管事件发病风险分别增加1.33倍和1.45倍，并且患者心力衰竭、心房颤动发病风险也显著增高。

非肝脏恶性肿瘤风险增加。MASLD及其并存的代谢性炎症、免疫监控异常和肠道微生态失衡等有助于机体细胞癌变。全球MASLD患者非肝脏恶性肿瘤汇总发病率是肝细胞癌的8倍，以子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌和肺癌最常见；非肝脏恶性肿瘤风险增加独立于患者年龄、性别、吸烟、肥胖、糖尿病及纤维化分期。其中食管癌、胃癌、胰腺癌、结直肠癌风险增加1.5~2.0倍，肺癌、乳腺癌、妇科或泌尿系统癌症风险增加1.2~1.5倍。

已有药物中断治疗后立即复发，MASH是需长期维持治疗的慢性疾病

针对治疗初期获得积极疗效后是否可以暂停治疗这一问题，Madrigal Pharmaceutical开展了MAESTRO-NAFLD-OLE实验，并于2025年11月公布研究结果。


图表15：在治疗暂停期间（Treatment Gap），患者多项NIT指标出现迅速逆转


来源：Madrigal Pharmaceutical，国金证券研究所

研究结果显示，中度至重度纤维化的MASH患者（n=515）在暂停治疗（第一年和第二年之间平均暂停111天）后，早期疗效逆转，并出现疾病进展的迹象。恢复治疗后，MRI-PDFF、 VCTE和肝脏生化指标均得到改善。



图表16：停用司美格鲁肽后52周内患者体重均出现不同程度反弹


图表17：停用司美格鲁肽后52周内患者血压、C反应蛋白、糖化血红蛋白等指标也均重新恶化

来源：Diabetes, Obesity and Metabolism，国金证券研究所





来源：Diabetes, Obesity and Metabolism，国金证券研究所

尽管另一款获批用于治疗MASH的药物司美格鲁肽尚无停药后肝脏获益指标变化的相应临床研究结果公布，但基于减重3期临床STEP-1的扩展研究显示：停用每周一次皮下注射 2.4毫克司美格鲁肽并停止生活方式干预一年后，参与者体重反弹至之前减重的三分之二，在治疗期间观察到的心血管代谢改善，在第120周时，大多数指标均恢复至基线水平。因而使用司美格鲁肽治疗MASH获得肝脏获益，在停药后随着体重的反弹仍有可能消失。

根据已有治疗MASH的药物的停药数据，MASH患者需要持续治疗，这与其他慢性疾病（如糖尿病）类似。此外，考虑到在乙型和丙型肝炎中，即使在实现完全病毒学控制后，组织学上的纤维化消退通常需要3-5年才能显现，长期维持治疗有望实现较现有药物加速审评对应的组织学改善更优的疗效数据。

诊断率上升&疗法迭代有望推动市场持续增长

根据 Madrigal，F2/F3 MASH 目标患者池在过去2年中从31.5万人增长至46.0万，核心驱动因素包括对于疾病的认知提升、诊断率提升以及接受专科护理的患者人数不断增加；截至2025年三季度，已开具 Rezdiffra处方的专科医生总数已超过10000名。

图表18：resmetirom目标患者规模（经诊断，纤维化F2-F3）在过去2年间增长近 50%


来源：madrigal，国金证券研究所

肝病和消化内科是Madrigal此前的拓展重点，在2025年第四季度，Madrigal开始更加集中地拓展内分泌科室，预计处方医生群体规模将会持续扩大；截至25Q4,resmetirom在目标人群中渗透率不足 12%，仍有较大提升空间。



图表19：目前全球MASH研发管线超100个，其中进入到 11/111期合计超70个


来源：insight，国金证券研究所

图表20：参考IBD等疾病，创新疗法的不断获批上市有望驱动MASH市场规模持续增长


来源：madrigal，国金证券研究所

目前全球MASH研发管线超100个，其中进入到II/III期合计超70个。尽管目前FDA批准上市的治疗MASH的药物仅resmetirom和司美格鲁肽2款，但随着更多的创新药物不断进入临床后期及商业化阶段，患者对于MASH的知晓率及诊疗率有望持续提升，推动市场规模不断增长。根据Madrigal预测，MASH市场规模演进将类似于炎症性肠病（IBD）、类风湿性关节炎（RA）等疾病（市场规模均超过200亿美元），随着获批药物的增加，在未来数十年保持双位数增长。

MASH 新药研发：单药局限性难以避免，联合治疗方案待拓展

MASH发病机制与肠道及脂肪组织代谢密切相关

肝脏作为机体代谢中心，通过整合来自肠道和脂肪组织的信号调节机体的代谢反应。MASLD和MASH的发生与这些代谢途径的紊乱密切相关。肝细胞损伤源于过量递送脂肪酸水平升高（源于脂肪组织脂解作用失调及胰岛素抵抗）以及肝脏新生脂肪生成（DNL）增强，超过了 $ \beta $氧化能力，导致二酰基甘油和神经酰胺等毒性脂质在细胞内积聚。

图表21：MASH的发病机制


来源：nature reviews gastroenterology & hepatology，国金证券研究所

脂毒性物质会引发内质网（ER）应激，并加剧线粒体功能障碍、氧化应激及炎症小体激活，从而促进肝细胞损伤与凋亡。这一级联反应最终导致肝星状细胞活化，继而引起细胞外基质（ECM）中胶原沉积，并在脂肪变性基础上推动进行性纤维化发展。

GLP-1R/THR- $ \beta $ /GCGR等靶点布局相对拥挤。在resmetirom获批上市前，已有多款旨在靶


向纤维化形成或调节炎症的药物（如 Simtuzumab、selonsertib 和 cenicriviroc）均未能达到组织学终点指标，这表明在 MASH 这类多因素疾病中，单一下游靶点往往难以奏效。冗余通路、代偿性生物学机制以及组织渗透性有限等药代动力学屏障，更会进一步削弱窄靶向药物的疗效。

图表22：全球MASH/MASLD在研管线靶点分布，其中GLP-1R/THRB/GCGR数量位居前三

靶点分布

总项目数

临床I期

临床I/II期

临床II期

临床III期

批准上市

GLP1R

26

11

1

9

4

1

THRB

13

5

1

5

1

1

GCGR

12

2

1

6

3

0

FGF21

10

6

0

1

3

0

FXR

10

5

0

4

0

1

GIPR

9

3

0

4

2

0

HSD17B13

6

3

0

3

0

0

AOC3

5

4

0

1

0

0

PPARα

5

1

1

2

1

0

PNPLA3

3

2

0

1

0

0

来源：insight，国金证券研究所

随着 resmetirom 及司美格鲁肽获批用于治疗 MASH，现阶段全球范围内针对 MASH 的创新药物研发靶点也主要集中在 THR- $ \beta $及 GLP-1R上。FGF21作为已在多个2期临床中显现出显著逆转纤维化的靶点，也有较多的早研 follow 管线。此外，HSD17B13及 PNPLA3等作为 MASH 易感基因，也成为核酸类药物的热门靶点。

THR- $ \beta $ 激动剂：靶向肝内代谢，具有改善晚期MASH潜力，口服生态位先发优势显著

甲状腺在垂体分泌的促甲状腺激素（TSH）的刺激下，通过负反馈环路分泌甲状腺激素（主要包括T3和T4）由。T3和T4通过甲状腺激素转运蛋白穿过细胞膜进入靶器官，在细胞内T4经脱碘酶（DIO）转化为活性激素T3；在细胞核内，T3与甲状腺激素受体（THR）结合，刺激T3介导的基因转录（经典信号通路）。

图表23：甲状腺激素生理作用主要通过T3/T4及DIO介导，其中DIO3水平的上调会最终导致MASLD疾病进展


来源：Journal of Hepatology，国金证券研究所

甲状腺素脱碘酶（DIO）包括DIO1、DIO2和DIO3，在肝细胞内，DIO1是将T4转化为T3


的主要酶，而DIO3则将T4转化为无活性的反式T3（rT3），是甲状腺激素活性的生理终止因子。在MASLD的背景下，肝脏DIO3的表达和活性显著上调，这一过程由氧化应激和炎症触发，进而导致局部T3水平降低，并促进线粒体功能障碍和疾病进展。

THR通常分为两个亚型：THR- $ \alpha $ ，主要在心肌和骨骼肌中表达；以及THR- $ \beta $ ，主要在肝脏、大脑和肾脏中表达。THR- $ \beta $ 是肝细胞中的主要亚型，研究表明，THR- $ \beta $ 的表达与血清甘油三酯（TG）和糖化血红蛋白（HbA1c）水平相关。此外THR- $ \beta $ 还与MASLD患者的病情严重程度相关。

图表24：THR- $ \beta $激动剂可对脂肪变性、高胆固醇血症、炎症和纤维化发挥有益作用


来源：Journal of Hepatology，国金证券研究所

从机制上看，THR- $ \beta $激动作用能增强线粒体氧化磷酸化、促进脂肪酸 $ \beta $氧化并刺激脂噬作用；同时通过上调LDL受体表达和胆汁酸合成来提高胆固醇清除率。THR- $ \beta $激动作用还能促进线粒体生物合成，恢复能量平衡并缓解脂毒性引起的肝细胞应激（MASH进展的关键驱动因素）。

除减轻脂肪变性外，THR- $ \beta $激动剂在小鼠模型中表现出与调控关键的炎症及纤维化通路（包括NF- $ \kappa $ B、STAT3和NLRP3炎症小体）相关，进一步支持其直接抗炎和抗纤维化作用，并且上述效应独立于体重减轻或血糖控制水平而产生，使得该类药物对于代谢特征各异的MASH患者群体尤为具有应用价值，包括正常体重个体（瘦型MASH）以及胰岛素抵抗程度较轻的患者。



图表25：国内多家企业靶向THR- $ \beta $药物已进入临床后期阶段

药品

研发机构

全球最高状态

全球最高状态时间

中国最高状态

中国最高状态时间

适应症全球最高状态

Resmetirom

Madrigal Pharmaceuticals

批准上市

2024-03-14

-

-

批准上市：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎临床III期：代谢功能障碍相关脂肪性肝病临床II期：杂合子型家族性高胆固醇血症临床前：高脂血症

HSK31679

海思科

临床III期

2026-06-12

临床III期

2026-06-12

临床III期：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎临床II期：代谢功能障碍相关脂肪性肝病，原发性高胆固醇血症

VK2809

Viking Therapeutics

临床II期

2019-11-15

-

-

临床II期：原发性高胆固醇血症，代谢功能障碍相关脂肪性肝病，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎临床前：高胆固醇血症

ALG 055009

Aligos Therapeutics

临床II期

2024-04-02

-

-

临床II期：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎，肥胖临床I期：高脂血症

CS060380

凯思凯迪

临床II期

2025-09-09

临床II期

2025-09-09

临床II期：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎临床I期：代谢功能障碍相关脂肪性肝病批准临床：纯合子型家族性高胆固醇血症

HP515

海创药业

临床II期

2025-09-10

临床II期

2025-09-10

临床II期：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎临床前：肥胖，糖尿病

RJ4287

瑞捷医药

临床II期

2025-12-01

临床II期

2025-12-01

临床II期：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎

ECC4703

诚益生物

临床II期

2025-12-17

临床II期

2026-03-17

临床II期：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎，肥胖临床I期：高脂血症

XTYW007

西安新通药物研究股份有限公司

临床I/II期

2026-02-12

临床I/II期

2026-02-12

临床I/II期：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎临床前：内分泌系统和代谢系统疾病

Kylo-0603

中国生物制药

临床I期

2023-02-22

临床I期

2023-02-22

临床I期：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎

CS060304

凯思凯迪

临床I期

2024-03-13

临床I期

2024-03-13

临床I期：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎批准临床：代谢功能障碍相关脂肪性肝病，纯合子型家族性高胆固醇血症

ASC47

歌礼制药

临床I期

2024-05-24

临床前

2025-10-13

临床I期：肥胖临床前：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎

KPC000154

昆药集团

临床I期

2025-02-19

临床I期

2025-02-19

临床I期：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎临床前：代谢功能障碍相关脂肪性肝病

HEC169584

东阳光药

临床I期

2025-07-30

临床I期

2025-07-30

临床I期：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎

FNX010

凡诺西生物

临床I期

2026-03-25

临床I期

2026-03-25

临床I期：代谢功能障碍相关脂肪性肝病临床前：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎

来源：insight，国金证券研究所

全球研发进度最快的 THR- $ \beta $激动剂 Resmetirom（商品名：Rezdiffra）已于2024年3月获批在美国上市；国内方面海思科 HSK31679已进入临床3期阶段，海创药业、诚益生物等多家企业相关药物已进入临床2期阶段。

图表26：部分靶向THR- $ \beta $药物疗效及安全性数据对比

药物

resmetirom

HSK31679

厂商

Madrigal

海思科

临床试验阶段

已上市

3期

覆盖MASH人群纤维化程度

F1-F3

F2-F3

实验名称

MAESTRO-NASH(3期)

2b期

试验周期

52

52

药物剂量

80/100mg口服OD

80/160mg口服OD

给药方案

安慰剂

80mg

100mg

安慰剂

80mg

160mg

人数

318

316

321

59

60

60

患者基线

2型糖尿病(%)

65%

66%

70%

纤维化等级F3占比(%)

60%

62%

64%

肝脏硬度VCTE(FibroScan)(kPa)

12.9

13.3

13.6

NAFLD活动评分(NAS)

>5占比78.8%

>5占比82.6%

>5占比89.2%

MRI-PDFF测定肝脏脂肪分数(%)

18%

18%

17%

增强型肝纤维化检测评分

有效性

纤维化程度改善≥1期且MASH无恶化

14.2%

24.2%

25.9%

-

-

-

安慰剂矫正结果(%)

-

10.0%

11.7%

-

-

-

MASH缓解且纤维化未恶化

9.7%

25.9%

29.9%

10.0%

37.3%

30.0%

安慰剂矫正结果(%)

-

16.2%

20.2%

-

27.3%

20.0%

纤维化程度改善≥1期且MASH缓解

4.9%

14.2%

16.0%

5.0%

22.0%

18.3%

安慰剂矫正结果(%)

-

9.3%

11.1%

-

17.0%

13.3%

肝脏脂肪降低比例(%)

10.4%

42.1%

51.4%

-

>50%患者降低≥30%

安全性

不良反应率(%)

92.8%

91.9%

91.6%

73.0%

75.0%

77.0%

严重不良反应率(%)

11.5%

10.9%

12.7%

5.0%

5.0%

7.0%

不良反应致停药(%)

2.2%

1.9%

6.8%

0.0%

0.0%

0.0%

腹泻

15.6%

27.0%

33.4%

-

-

-

恶心

12.5%

22.0%

18.9%

-

-

-

来源：各公司公告，NEJM，国金证券研究所


Resmetirom：口服赛道市场独占，具备F4期纤维化人群应用潜力

Resmetirom是一款口服靶向肝脏的选择性甲状腺激素受体 $\beta$ （THR- $\beta$ ）激动剂，MAESTRO-NASH是一项正在进行的III期临床试验，旨在评估Resmetirom在经活检确诊的NASH成人患者中的疗效和安全性；该试验计划持续54个月，在最初1050例随机分组的患者中，于第52周评估了两个肝活检主要终点，临床结局主要终点设定为在第54个月进行评估。

图表27：治疗组非酒精性脂肪性肝炎（NASH）缓解且纤维化未加重的比例显著更高


图表28：治疗组纤维化至少改善一个阶段且非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）活动评分未加重的比例显著更高

来源：NEJM，国金证券研究所


来源：NEJM，国金证券研究所

临床结果显示，与安慰剂组相比，接受 Resmetirom 治疗的患者中，非酒精性脂肪性肝炎 （NASH）缓解且纤维化未加重的比例显著更高（80 mg组为 25.9% ，100 mg组为 29.9% 而安慰剂组为 9.7% ；与安慰剂组相比，两组比较的 P值均<0.001）。与安慰剂组相比，接受 Resmetirom 治疗的患者中，纤维化至少改善一个阶段且非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）活动评分未加重的比例也显著更高（80 mg组为 24.2% ，100 mg组为 25.9% 而安慰剂组为 14.2% ；与安慰剂组相比，两组比较的 P值均<0.001）。

此外，在第24周，接受Resmetirom治疗的患者低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平较基线有所降低（80mg组降低13.6%，100mg组降低16.3%），而接受安慰剂治疗的患者LDL-C水平未见降低（0.1%）（P<0.001），疗效维持至第52周。在第24周和第52周，Resmetirom组的甘油三酯（基线甘油三酯水平>150mg/dL的患者）、非高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、载脂蛋白B、载脂蛋白C-III和脂蛋白(a)水平较基线的降低幅度均大于安慰剂组。

图表29：Resmetirom整体不良反应率与安慰剂组接近

Resmetirom

80毫克

(N=322)

Resmetirom

100毫克

(N=323)

安慰剂组

(N=321)

患者人数(百分比)

≥1例不良反应

296(91.9)

296(91.6)

298(92.8)

1级:轻微

73(22.7)

66(20.4)

77(24.0)

2级:中等

180(55.9)

183(56.7)

169(52.6)

3级或以上:严重

43(13.4)

47(14.6)

52(16.2)

治疗期间发生不良反应导致试验中止

9(2.8)

25(7.7)

11(3.4)

腹泻

87(27.0)

108(33.4)

50(15.6)

新冠肺炎

69(21.4)

54(16.7)

66(20.6)

恶心

71(22.0)

61(18.9)

40(12.5)

关节痛

48(14.9)

35(10.8)

40(12.5)

背痛

35(10.9)

27(8.4)

38(11.8)

尿路感染

33(10.2)

27(8.4)

27(8.4)

疲劳

33(10.2)

26(8.0)

28(8.7)

瘙痒

26(8.1)

37(11.5)

22(6.9)

呕吐

28(8.7)

35(10.8)

17(5.3)


来源：NEJM，国金证券研究所

安全性方面，接受Resmetirom治疗的患者中有 91.6%~91.9%报告了不良事件，而接受安慰剂治疗的患者中有 92.8%报告了不良事件。大多数不良事件为轻度或中度。最常见的不良事件是胃肠道反应（腹泻和恶心）。

图表30：Resmetirom改善了F4c期患者肝脏硬度指标



来源：Madrigal，国金证券研究所

图表31：Resmetirom改善了F4c期患者门静脉高压指标


来源：Madrigal，国金证券研究所

Resmetirom 显著改善了代偿性肝硬化患者门静脉高压指标。2025年11月，Madrigal公布了Resmetirom3期MAESTRO-NAFLD-1试验中，代偿性MASH肝硬化（F4c）组的两年积极数据。针对更晚期代偿性MASH肝硬化患者（基线血小板计数<100,000/$\mu$L）的新分析中，Rezdiffra在多项影像学检查和生物标志物（包括肝脏硬度、肝酶和脂质）以及临床显著门静脉高压（CSPH）的Baveno风险评分方面均显示出较基线的改善

接受 Rezdiffra 治疗两年后，代偿期 MASH 肝硬化患者（n=122；113 例完成两年治疗）的多项影像学和生物标志物指标较基线均有统计学意义上的显著改善。在基线血小板计数 <100,000/μL 的病情更严重的患者组（n=30）中也观察到了改善。基线血小板计数 <100,000/μL 的患者中，超过 90% 存在临床显著性门静脉高压（CSPH）或疑似 CSPH。在第一年和第二年之间中断治疗（平均 77 天）会导致疗效暂时减弱，但通常在恢复治疗后恢复。两组血小板患者的肝脏硬度均有所改善，通过振动控制瞬时弹性成像（VCTE）测量：血小板 <100,000/μL 的患者平均改善 -7.9 kPa；血小板 >100,000/μL 的患者平均改善 -6.4 kPa。

基线时，血小板计数<100,000/μL的患者中，50%符合Baveno临床显著性门静脉高压（CSPH）诊断标准，43%符合可能CSPH诊断标准，7%不符合或无CSPH诊断标准。治疗两年后，35%的患者患有CSPH，26%符合可能CSPH诊断标准，39%不符合或无CSPH诊断标准。总体而言，三分之二的患者在第二年时Baveno CSPH风险评分降低，且与血小板计数无关。

对于已接受代谢管理（GLP-1类药物）或需要额外治疗的患者，THR $ \beta $激动剂可作为补充机制纳入联合治疗方案。其肝靶向作用、良好的耐受性以及降低低密度脂蛋白（LDL）的效果进一步支持了该药物的应用；后续随Resmetirom更多临床数据的读出，THR-$ \beta $类药物的应用场景有望进一步拓宽。

GLP-1：多靶激动剂实现超 80%肝脂肪降低率，长期用药耐受性是慢病管理痛点

代谢功能障碍为MASH的核心致病机制，GLP-1RA类药物通过靶向能量调节、胰岛素抵抗和炎症等核心通路，已推动了肥胖症和2型糖尿病（T2DM）治疗方案的变革；GLP-1RA类药物基于其生理作用，已成为治疗MASH的一种前景广阔的干预手段。



图表32：国内外多家 Pharma GLP-1 管线 MASH 适应症进入临床后期

药品成分

研发机构

靶点

适应症

全球最高状态

全球最高状态时间

中国最高状态

中国最高状态时间

司美格鲁肽

诺和诺德

GLP1R

MASH

批准上市

2025-08-15

申请上市

2026-03-03

替尔泊肽

礼来

GIPR|GLP1R

MASLD

临床III期

2025-09-10

临床III期

2025-09-10

Retatrutide

GCGR|GIPR|GLP1R

MASLD

临床III期

临床III期

2025-09-10

Survodutide

勃林格殷格翰

GCGR|GLP1R

MASH

临床III期

2024-03-13

临床III期

2024-10-09

玛仕度肽

信达生物

GCGR|GLP1R

肥胖合并MASLD

临床III期

2025-03-14

临床III期

2025-03-14

MASH

临床II期

2025-04-08

临床II期

2025-04-08

瑞普泊肽

恒瑞医药

GIPR|GLP1R

MASH

临床II期

2026-06-17

临床II期

2026-06-17

HRS-4729

GCGR|GIPR|GLP1R

MASH

临床II期

2026-06-17

临床II期

2026-06-17

Efinopegdutide

默沙东

GCGR|GLP1R

MASH

临床II期

2023-05-26

临床II期

2023-05-26

DR10624

华东医药

FGF21|GCGR|GLP1R

MASLD/MASH

临床II期

2025-02-14

临床II期

2025-02-14

Poterepatide

GIPR|GLP1R

MASH

批准临床

2024-11-19

批准临床

2024-12-31

MASLD

批准临床

2024-12-31

批准临床

2024-12-31

UBT251

联邦制药/诺和诺德

GCGR|GIPR|GLP1R

MASH

临床II期

2025-07-14

临床II期

2025-07-14

依苏帕格鲁肽α

银诺医药

GLP1R

MASH

临床I期

-

临床I期

-

埃诺格鲁肽

先为达

GLP1R

MASH

临床I期

2020-03-11

临床I期

2021-06-21

来源：insight，国金证券研究所

2025年8月，FDA批准 Wegovy（司美格鲁肽2.4mg）新增适应症，用于治疗中度至重度肝纤维化（符合F2至F3期纤维化）成人患者的非肝硬化代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH），并需联合低热量饮食和增加体育锻炼为首个获批上市用于治疗MASH的 GLP-1RA类药物。除司美格鲁肽以外，已有多个获批上市用于治疗肥胖症/T2DM的GLP-1RA单/多激动剂进入临床阶段，其中礼来替尔泊肽和 Retatrutide针对 MASLD的3期临床 SYNERGY-Outcomes已于2025年9月启动。

图表33：GLP-1R/GIPR/GCGR在多个通路上发挥协同作用


来源：Hepatoma Res.，国金证券研究所

GLP-1RA兼具间接抗炎及抗纤维化作用。GLP-1RA激动剂通过增强下丘脑的饱腹信号传导来减少热量摄入；通过调节胃肠道运动功能延缓胃排空；并通过促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌改善血糖控制，同时抑制胰高血糖素释放。这些作用共同提高了胰岛素敏感性、降低了脂肪组织的脂解作用，减少了游离脂肪酸（FFA）向肝脏的输送，从而降低肝脏合成甘油三酯及新生脂肪生成（DNL）所需的底物供应。GLP-1受体并不在肝细胞中表达，但研究表明GLP-1受体激动剂兼具间接及肝外直接的抗炎和抗纤维化作用，包括缓解内质网应激、氧化损伤以及巨噬细胞介导的炎症信号传导（例如通过抑制NF- $ \kappa $B通路）。



图表34：激活GIPR/GCGR针对全身代谢及肝脏作用、抗炎&抗纤维化作用与GLP-1RA互补

生理作用

GLP-1R

GLP-1/GIPR激动剂

GLP-1/GCGR激动剂

GLP-1/GIP/GCGR激动剂

胰岛素分泌

↑↑

↑↑↑

↑↑

↑↑↑

食欲/体重减轻

↑↑(5%-15%)

↑↑↑(15%-22%)

↑↑↑(10%-15%)

↑↑↑↑(~24%)

肝脏脂肪减少

中等程度(间接作用,通过提高胰岛素敏感性、减轻体重)

显著(↑脂肪脂质缓冲+体重减轻)

显著(直接促进肝脏↑β-氧化,↓脂肪生成)

最大(协同机制;高剂量下约90%正常化)

直接肝脏作用

不存在(无肝细胞GLP-1R);仅全身/间接途径

主要为间接作用(脂肪组织GIP-R);↑脂质缓冲

肝脏直接调节(肝细胞表达胰高血糖素受体);增加β-氧化,减少脂肪生成,增加卵泡抑素

直接+间接(全部三种)

抗炎作用

系统性:↓TNF-α、IL-1β、IL-6;调节肝巨噬细胞(间接)

全身性(类似于GLP-1RA)+可能的脂肪组织抗炎作用

全身性;脂肪变性改善导致肝脏炎症减轻

协同全身性抗炎作用+肝脏抗炎作用

抗纤维化作用

间接作用(通过脂肪变性/炎症消退);HSC抑制的临床前证据

间接获益;与GLP-1RA单药治疗相比,具有附加获益

间接(继发于脂肪变性);临床前纤维化改善

最强的临床前和新兴的临床抗纤维化信号

心血管获益

已建立(SELECT)

已确立

心血管结局试验正在进行中

计划开展心血管结局试验。

主要耐受性问题

胃肠道反应(恶心、呕吐;发生率约5%-15%)

GI(与GLP-1RA相比,由于GIP共激动作用而相似或略有减弱)

胃肠道反应更明显(恶心/呕吐发生率高达66%)；停药率更高

胃肠道反应;需要剂量滴定;数据仍在不断更新

来源：Hepatoma Res，国金证券研究所

GIPR/GCGR与GLP-1R生理作用具有协同效应，多靶点激动剂可进一步强化临床获益。GIPR激活主要靶向脂肪组织和胰腺：在脂肪组织中，GIPR信号促进脂肪褐变，调节脂肪分解，并增加能量消耗，从而增强脂肪库的代谢灵活性并减少异位脂质积累。在胰腺水平，GIPR提供额外的促胰岛素分泌刺激，与GLP-1R介导的作用互补。

GCGR（胰高血糖素受体）在肝细胞上大量表达，相应激动剂能够直接作用于肝脏，从而产生代谢效应。肝脏GCGR激活刺激糖异生，同时通过抑制从头脂肪合成和促进线粒体脂肪酸氧化来降低肝脏脂肪含量。此外，胰腺中的GCGR激活通过旁分泌信号进一步促进胰岛素分泌；在大脑水平，则增加饱腹感并减少食物摄入。



图表35：GLP-1RA类药物MASH临床数据对比（包含纤维化、MASH改善、LFC降低比例等终点）

靶点/药物

GLP-1R

GLP-1/GIPR

GLP-1/GCGR

GLP-1/GIP/GCGR

司美格鲁肽

替尔泊肽

survodutide

玛仕度肽

Retatrutide

诺和诺德

礼来

GSK

信达生物

礼来

适应症临床阶段

已上市

3期

3期

3期

3期

覆盖MASH人群纤维化程度

F2-F3

F2-F3

F1-F3

F0-F3

肝脏脂肪含量≥5%

肝脏脂肪含量≥10%

实验名称

Essence(3期)

2期

2期

SYNCHRONIZE-MASLD(3期)

2期

2a期

试验周期

72周

52周

48周

48周

48周

24周

药物剂量

2.4mgQW

5/10/15mgQW

2.4/4.8/5.0mgQW

6mgQW

3&6/10/16mgQW

1/4/8/12mgQW

给药方案

2.4mg

PBO

5mg

10mg

15mg

PBO

2.4mg

4.8mg

5.0mg

PBO

6mg

PBO

3/6mg

10mg

16mg

PBO

1mg

4mg

8mg

12mg

PBO

人数

534

266

47

47

48

48

73

72

74

74

146

70

22

32

31

36

20

19

22

18

19

BMI

34.3

35.0

36.1

36.6

35.9

36

35.3

35

37.42

35.49

39

40.7

38.8

38.6

38.3

37.1

39.7

38.6

患者基线

2型糖尿病(%)

55.4%

56.8%

55%

57%

60%

60%

38%

36%

41%

39%

38%

39%

非T2DM人群

纤维化等级F3占比(%)

68.4%

69.5%

64%

47%

54%

65%

32%

32%

36%

41%

肝脏硬度VCTE(FibroScan)(kPa)

12.8

12.9

12.6

11.1

11.4

12.0

10.2

10.7

NAFLD活动评分(NAS)

5.4

5.3

5

5.3

5.2

5.3

5.1

5.2

MRI-PDFF测定肝脏脂肪分数(%)

19%

18%

19%

18%

20%

21%

18%

20%

17%

17%

13.4%

20%

19%

21%

21%

16%

增强型肝纤维化检测评分

9.95

9.95

9.9

9.8

9.7

9.9

有效性

纤维化程度改善≥1期且MASH无恶化

36.8%

22.4%

55%

51%

51%

30%

34.2%(肝穿亚组47.2%)

36.1%(肝穿亚组47.3%)

32.4%(肝穿亚组50.0%)

17.6%(肝穿亚组20.6%)

安慰剂矫正结果(%)

14.4%

-

25%

21%

21%

-

16.6%

18.5%

14.8%

-

纤维化程度改善≥2期且MASH无恶化

19.9%

25.5%

21.2%

9.5%

MASH缓解且纤维化未恶化

62.9%

34.3%

44%

56%

62%

10%

47%(肝穿亚组64%)

62%(肝穿亚组82%)

43%(肝穿亚组67%)

14%(肝穿亚组16%)

安慰剂矫正结果(%)

28.6%

-

33%

46%

52%

-

33%

48%

29%

-

纤维化程度改善≥1期且MASH缓解

32.7%

16.1%

肝脏脂肪降低比例(%)

-46%

-41%

-57%

-10%

-52%

-61%

-62%

-6%

-59%

-10%

-68%

-70%

-67%

-12%

-43%

-57%

-81%

-82%

0%

增强型肝纤维化检测评分降低

-0.5

-0.5

-0.5

0.2

肝脏硬度下降VCTE(FibroScan(kPa)

-3.1

-3.3

-3.5

0.0

-3.2

-0.9

安全性

不良反应率(%)

86.3%

79.7%

91%

94%

92%

83%

97%

93%

95%

92%

87%

79%

严重不良反应率(%)

13.4%

13.4%

11%

9%

0%

6%

5%

10%

8%

7%

10%

11%

不良反应致停药(%)

2.6%

3.3%

4%

0%

8%

4%

16%

21%

23%

3%

23%

10%

恶心

36.2%

13.2%

36%

34%

44%

12%

63%

68%

66%

23%

56%

14%

腹泻

26.9%

12.2%

32%

36%

27%

23%

41%

56%

50%

23%

30%

10%

便秘

22.2%

8.4%

23%

19%

15%

6%

21%

17%

26%

15%

28%

10%

呕吐

18.6%

5.6%

6%

6%

15%

2%

37%

46%

39%

4%

43%

7%

来源：NEJM，nature，AASLD2025，theLancet，国金证券研究所

从已披露部分 GLP-1RA 类药物 MASH 临床数据来看：

图表36：三靶激动剂retatrutide24周即可实现超 $82\%$ 的LFC降低比例


来源：nature medicine，国金证券研究所

叠加GIPR和GCGR受体激动剂，有望进一步提升患者获益。其中，GLP-1&GCGR双靶激动剂（Survodutide/玛仕度肽）显示出较GLP-1&GIPR（替尔泊肽）更显著的肝脂肪降低效果（非同对头）；而GLP-1&GIP&GCGR三靶激动剂则展现出更快的降低肝脏脂肪效果，2期临



床研究显示 retatrutide 24 周即实现 $82\%$ LFC 相对降低。

图表37：使用替尔泊肽后，不同体重减轻幅度患者达到 MASH消退且纤维化未加重的比例

A


来源：NEJM，国金证券研究所

图表38：使用替尔泊肽后，不同体重减轻幅度患者达到纤维化分期降低≥1级且MASH无恶化的比例

B


来源：NEJM，国金证券研究所

体重减轻达到一定幅度后，对于纤维化改善的边际效应可能减弱。根据替尔泊肽2期临床结果，体重减轻程度在 20%-30%的患者实现了超过 90%比例的MASH消退且纤维化未加重，高于体重减轻幅度在 20%以下的患者；但体重减轻与纤维化减轻且MASH未加重之间的关系不太明显，体重减轻超过 30%的患者达成该终点的比例整体低于其他亚组。

图表39：BMI<27的患者使用司美格鲁肽后，肝纤维化改善脂肪性肝炎未恶化指标获益有限

Subgroup

Semaglutide2.4mg(N)

Placebo(N)

EDP(95%CI)

Semaglutide2.4mgProp. responders

PlaceboProp. responders

Age

<45 years

77

49

21.93(5.36;38.51)

43.0

21.1

≥45 to <65 years

319

153

12.22(3.13;21.32)

36.0

23.8

≥65 years

138

64

15.25(1.72;28.77)

35.2

19.9

Sex

Male

221

122

16.93(6.79;27.06)

37.9

20.9

Female

313

144

12.49(3.18;21.80)

36.0

23.6

Fibrosis stage at baseline

F2

169

81

19.96(8.17;31.76)

38.6

18.6

F3

365

185

11.98(3.58;20.38)

36.0

24.0

Type 2 diabetes status at baseline

Yes

296

151

8.90(-0.46;18.26)

34.5

25.6

No

238

115

21.56(11.57;31.56)

39.6

18.0

Body mass index at baseline

<27kg/m2

73

32

4.47(-15.85;24.79)

35.2

30.7

≥27to<30kg/m2

79

33

23.61(3.98;43.23)

46.7

23.1

≥30to<35kg/m2

173

79

17.35(4.81;29.89)

39.5

22.2

≥35kg/m2

209

121

11.12(1.10;21.14)

31.4

20.3

Favours placebo-40-20-0-20-40Favours semaglutide2.4mg

来源：NEJM，国金证券研究所

初始BMI较低患者纤维化改善获益有限。根据司美格鲁肽MASH3期临床敏感性分析结果，尽管根据年龄、性别、体重指数、糖尿病诊断和纤维化分期进行分组后的反应与总体试验人群的反应一致，但基线BMI低于27的患者纤维化改善且MASH未恶化这一指标获益较为有限，可能与这部分患者体重减轻比例相对较低有关。全球 19.2%的NAFLD患者BMI正


常（“瘦人”）， 40.8%的患者BMI未达到肥胖标准，这类人群使用GLP-1类药物临床获益可能相对有限。

图表40：Ozempic（司美格鲁肽）组中位停药时间最久，为279天


Kaplan-Meier curve represents 4,066 obese commercially insured adults without diabetes initiating a GLP-1 product during calendar year 2021. All persistency and adherence measurements were conducted at the GLP-1 product level. Members were considered persistent if they did not have a 60-day gap in therapy and were censored at the end of the 365-day period. GLP-1 = glucagon-like peptide-1.

来源：JMCP，国金证券研究所

GLP-1类药物维持治疗率较低。2024年一项针对4000余名拥有商业保险且未患2型糖尿病的美国成年人的研究显示，仅 37%的患者在12个月时仍坚持用药，停药原因多为费用负担、胃肠道副作用以及对疗效预期未达预期。

整体而言，基于GLP-1类药物的治疗方案适用于患有MASH且伴有超重或肥胖的患者，同时处于纤维化早期阶段的患者可能获得最大的组织学改善效果，尤其是在能够实现显著体重减轻的情况下。但考虑到长期用药依从性，以及基线体重相对正常人群的可能有限的获益，未来联用其他类型药物仍非常必要。

FGF21：逆转纤维化效果优异，临床后期资产稀缺

成纤维细胞生长因子21（FGF21）是一种应激诱导的激素，包含181个氨基酸，主要由肝脏和脂肪组织分泌，调节能量稳态并具有多效性代谢作用。多种外源性应激因素，例如运动、禁食、蛋白质缺乏、高果糖摄入、寒冷暴露和饮酒，均可诱导FGF21的分泌。天然 FGF21主要靶向脂肪组织，通过主要在脂肪组织中高表达的FGFR1c/$\beta$-Klotho复合体传递信号，增加葡萄糖摄取、脂联素分泌并调节脂质代谢，从而协调全身及肝脏的协同反应。



图表41：FGF21类似物的作用机制


来源：journal of hepatology，国金证券研究所

天然FGF21循环半衰期短（30分钟至2小时），经过设计以延长半衰期并增强受体结合能力的药理学FGF21类似物，主要通过脂肪组织发挥作用：改善胰岛素敏感性、抑制脂肪分解，并刺激脂联素分泌——后者介导了其多数下游治疗效应。通过恢复脂肪组织的胰岛素敏感性，FGF21可减少游离脂肪酸释放，从而降低肝脏脂质摄入。

临床前研究显示，脂联素还能进一步激活肝细胞中的AMPK及过氧化物酶体增殖物激活受体- a（PPAR a）通路，促进线粒体脂肪酸氧化，抑制DNL（脂肪从头合成）活性，并下调促炎及纤维化信号通路。此外临床前研究表明FGF21可直接作用于肝脏，减轻内质网应激与氧化应激，提升线粒体功能效率并促进自噬。这些细胞内变化可限制肝细胞损伤与凋亡，从而降低肝星状细胞的活化水平。



图表42：罗氏/诺和诺德/GSK研发的3款FGF21类似物均已进入3期临床

药品

研发机构

靶点

全球最高状态

全球最高状态时间

中国最高状态

中国最高状态时间

适应症全球最高状态

Pegozafermin

罗氏/89bio

FGF21

临床III期

2023-05-10

临床III期

2025-06-26

临床III期：高甘油三酯血症，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎批准临床：肝硬化，肝纤维化

Efruxifermin

安进/诺和诺德/Akero TherapeuticS

FGF21

临床III期

2023-12-01

-

-

临床III期：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎，代谢功能障碍相关脂肪性肝病临床I期：2型糖尿病

Efimosfermin alfa

诺华/葛兰素史克/BP Asset IX

FGF21

临床III期

2025-10-27

批准临床

2026-06-12

临床III期：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎临床I期：肥胖，代谢功能障碍相关脂肪性肝病批准临床：肝纤维化

DR10624

华东医药

FGF21|GCGR|GLP1R

临床III期

2026-06-10

临床III期

2026-06-10

临床III期：高甘油三酯血症临床II期：代谢功能障碍相关脂肪性肝病，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎

AP025

安源医药/正大天晴

FGF21

临床II期

2023-08-11

临床II期

2023-08-11

临床II期：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎临床I期：血脂异常批准临床：高甘油三酯血症

HEC88473

东阳光药研/Apollo Therapeutics

FGF21|GLP1R

临床II期

2023-08-17

临床II期

2023-08-17

临床II期：2型糖尿病，多囊卵巢综合征临床I期：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎，肥胖

MWN105

民为生物/Sidera Bio

FGF21|GIPR|GLP1R

临床II期

2025-08-20

临床II期

2025-08-20

临床II期：肥胖临床I期：2型糖尿病批准临床：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎临床前：高脂血症，阻塞型睡眠呼吸暂停

来源：insight，国金证券研究所

图表43：主要FGF21类药物均展现出良好的逆转纤维化效果，其中efruxifermin96周观察到纤维化改善≥1期且 MASH未恶化的比例达到 75%（肝穿数据集）

efruxifermin

pegozafermin

efimosfermin

诺和诺德/Akero Therapeutics

罗氏/89bio

GSK

临床试验阶段

3期

3期

3期

覆盖MASH人群纤维化程度

F2-F3

F1-F3

F4

F2-F3

F2-F3

F2-F3

实验名称

harmony(2b期)

cohort D(2b期)

symmetry(2b期)

ENLIVEN(2b期)

2期

2期

试验周期

96

12

96

24

24

24

药物剂量

28/50mg QW

50mg

28/50mg

15/30mg QW 44mg Q2W

300mg /Q4W

300mg Q4W

给药方案

PBO

28mg

50mg

GLP-1+PBO

GLP-1+50mg efruxifermin

28mg

50mg

PBO

PBO

15mg

30mg

44mg

PBO

300mg Q4W

人数

43

42

43

10

21

57

63

61

71

21

73

57

41

43

患者基线

BMI

38.7

38.3

37.2

35.4

35

36.1

34.5

36.7

38.1

37.8

35.1

36.1

37.2

37.5

2型糖尿病(%)

65%

76%

70%

100%

81%

78%

82%

69%

86%

62%

21%

49%

65%

纤维化等级F3占比(%)

70%

64%

63%

50%

29%

纤维化等级为F4

66%

43%

64%

53%

44%

42%

肝脏硬度VCTE(FibroScan)(kPa)

14.5

13.8

16.0

12.0

10.0

24.1

24.5

24.7

14.1

11.2

12.5

13.2

12.1

11.4

NAFLD活动评分(NAS)

5.4

5.1

5.6

3.9

4.1

3.7

5

4.8

5.3

5.2

5.1

5.1

MRI-PDFF测定肝脏脂肪分数(%)

17.1%

18.5%

17.5%

15.2%

10.4%

16.7%

15.8%

16.7%

15.8%

21.2%

19.6%

增强型肝纤维化检测评分

10.6

10.5

10.4

9.70

9.50

有效性

纤维化程度改善≥1期且MASH无恶化

肝穿数据集:24%

肝穿数据集:46%

肝穿数据集:75%

肝穿数据集:15%

肝穿数据集:29%

肝穿数据集:39%

7%

22%

26%

27%

21%

45%

安慰剂矫正结果(%)

-

肝穿数据集:22%

肝穿数据集:52%

-

15%

22%

-

14%

19%

20%

-

24%

纤维化程度改善≥2期且MASH无恶化

肝穿数据集:3%

肝穿数据集:31%

肝穿数据集:36%

MASH缓解且纤维化未恶化

肝穿数据集:24%

肝穿数据集:62%

肝穿数据集:57%

肝穿数据集:18%

肝穿数据集:59%

肝穿数据集:55%

2%

37%

23%

26%

29%

68%

安慰剂矫正结果(%)

-

肝穿数据集:39%

肝穿数据集:33%

-

38%

33%

-

35%

21%

24%

-

39%

纤维化程度改善≥1期且MASH缓解

肝穿数据集:9%

肝穿数据集:42%

肝穿数据集:54%

0%

15%

14%

20%

18%

39%

肝脏脂肪降低比例(%)

-9.9%

-33.7%

-40.8%

-10%

-65%

-5.0%

-27.1%

-48.2%

-41.9%

15.60%

49.40%

增强型肝纤维化检测评分降低

-0.3

-0.5

0.2

0.2

-0.3

-0.3

-0.3

肝脏硬度下降VCTE(FibroScan)(kPa)

-0.6

-4.0

-7.2

-1.1

-3.0

-6.3

-7.1

-4.4

0.8

-1.4

-3.1

-2.4

-1.5

-1.9

安全性

不良反应率(%)

98%

95%

100%

63%

75%

49%

68%

95%

85%

67%

55%

68%

严重不良反应率(%)

9%

10%

16%

0%

0%

26%

24%

18%

4%

5%

4%

11%

0%

5%

不良反应致停药(%)

2%

18%

16%

0%

5%

11%

17%

3%

1%

5%

8%

2%

0%

5%

腹泻

30%

58%

44%

30%

19%

42%

54%

30%

6%

24%

19%

14%

8%

23%

恶心

30%

40%

44%

10%

33%

30%

46%

30%

9%

19%

32%

19%

13%

33%

呕吐

16%

20%

19%

28%

21%

13%

3%

5%

14%

4%

3%

16%

来源：NEJM，the lancet，Clinical Gastroenterology and Hepatology，国金证券研究所


在多项Ⅱ期临床试验中，FGF21类似物药物已被观察到能够逆转纤维化（包括代偿性肝硬化）、缓解MASH、降低纤维化和肝损伤的非侵入性标志物，并改善胰岛素敏感性和脂蛋白谱。这种全面的疗效有望解决MASH各阶段复杂的多系统疾病状态，包括改善与心血管疾病相关的风险因素。

图表44：Efruxifermin96周实现 $75\%$ 的纤维化分期降低≥1级且MASH无恶化比例


来源：the Lancet，国金证券研究所

IIb（HARMONY）研究显示，患者（MASH F2-F3）接受每周一次皮下注射 efruxifermin（28 mg或50mg）96周后，接受活检的88名受试者中，28mg组26名受试者中有12名 （46%）观察到纤维化改善 $ \geqslant1 $期且MASH未恶化（与安慰剂组相比差异：22个百分点； p=0.070），50mg组28名受试者中有21名（75%）观察到纤维化改善 $ \geqslant1 $期且MASH未恶化（与安慰剂组相比差异：52个百分点； p<0.0001）。

Efruxifermin已率先展现出逆转F4期纤维化的潜力

图表45：针对F4 MASH，efruxifermin96周实现近 30%纤维化减轻



来源：NEJM，国金证券研究所

2b期临床试验（SYMMETRY试验）中，代偿期肝硬化（F4纤维化）MASH患者接受每周一次皮下注射efruxifermin（28mg或50mg），第36周28mg efruxifermin组有 18%出现纤维化减轻（P=0.62），50mg efruxifermin组有 19%出现纤维化减轻（P=0.52）；在第96周，28mg efruxifermin组中有 21%出现纤维化减轻（与安慰剂组相比，差异为 10个百分点），50mg efruxifermin组有 29%出现纤维化减轻（与安慰剂组相比，差异为 16个百分点）。

基于已有临床数据，FGF21类似物可实现较THR- $ \beta $及GLP-1类药物更高比例的纤维化改善效果；同时FGF21联合GLP-1类药物相较于GLP-1类药物单药，在T2DM人群中实现了显著更高的LFC降低比例（65%vs10%）。


FGF21类药物基于其同时激活脂肪组织与肝脏的信号通路、纠正上游胰岛素抵抗并直接抑制纤维化等全方位机制，具有作为诱导疗法潜力，在转为维持治疗策略之前启动代谢和炎症重编程。同时，FGF21类药物针对F4期MASH的多个3期临床正在进行中，建议持续关注其在更长的给药周期中实现更好的逆转纤维化效果。

相关标的

Madrigal：MASH商业化先驱，多维度联用方案探索中

Madrigal Pharmaceuticals，Inc.专注于为代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）提供创新疗法。公司核心产品 Rezdiffra（resmetirom）是一种每日一次的口服肝脏靶向 THR- $ \beta $受体激动剂，旨在靶向 MASH的关键潜在病因。Rezdiffra是首个也是目前唯一一个同时获得美国 FDA 和欧盟委员会批准用于治疗中度至重度纤维化（F2至F3）MASH的药物。

图表46：公司陆续引进多款不同机制的创新MASH药物，旨在和Rezdiffra发挥协同效应



来源：Madrigal，国金证券研究所

公司近年来已 licence-in 多款药物，旨在拓宽其 MASH 领域产品管线：

2025年7月，公司宣布已与石药集团有限公司就SYH2086（口服小分子GLP-1受体激动剂）达成全球独家许可协议，旨在通过每日一次的口服制剂，平衡GLP-1的减重作用与Rezdiffra的纤维化和血脂降低作用，从而优化MASH的疗效和耐受性。在关键的3期MAESTRO-NASH试验中，即使是 5%或更多的轻微减重也能增强Rezdiffra的


抗纤维化作用，与SYH2086联合疗法有望提高MASH患者的疗效。

2026年1月，公司宣布与辉瑞就口服DGAT-2抑制剂ervogastat达成一项全球独家许可协议。Ervogastat（PF-06865571）是一种靶向肝脏的DGAT-2抑制剂，DGAT-2抑制剂通过阻断甘油三酯合成和储存的最后一步发挥作用，从而降低肝脏甘油三酯水平，减少脂毒性脂肪并减轻炎症。这种独特的机制使其与Rezdiffra联合使用时，有望带来额外的临床获益。在已发表的II期研究中，接受ervogastat（150mg）治疗的患者中， $72\%$ 的患者肝脏脂肪含量至少减少了 $30\%$ ， $61\%$ 的患者肝脏脂肪含量至少减少了 $50\%$ （通过MRI-PDFF测量）。研究还观察到肝酶和肝脏硬度（通过振动控制瞬时弹性成像（VCTE）测量）的改善，所有研究的活性剂量均耐受良好。

2026年2月，公司宣布与瑞博生物及其子公司Ribocure Pharmaceuticals AB，就正在开展六项临床前小干扰RNA（siRNA）项目达成一项全球独家许可协议，瑞博生物将允许公司开发、生产和销售这六项siRNA化合物。小干扰RNA（siRNA）通过选择性地减少致病蛋白的产生，为MASH的基因沉默提供了一种精准的方法。当与GalNAc配体连接时，siRNA分子可直接递送至肝细胞，通过分解靶向mRNA来沉默已被确定为MASH关键风险因素的基因。

2026年5月，公司宣布与Arrowhead Pharmaceuticals达成一项全球独家许可协议，获得ARO-PNPLA3的许可。ARO-PNPLA3是一种处于临床阶段的小干扰RNA （siRNA）资产，靶向PNPLA3，PNPLA3 I148M是已知的MASH进展的遗传因素，与肝脏脂肪增多、炎症、纤维化、肝硬化和肝细胞癌相关。约 30%的中度至重度纤维化（符合F2至F3期纤维化）的MASH患者携带两个相同的PNPLA3 I148M变异拷贝（称为纯合子患者）。

MNC：关注FGF21类管线临床数据读出

1) 诺和诺德：EFX26Q4起读出系列3期临床数据

图表47：诺和诺德临床阶段管线包括FGF21类似物EFX及靶向SLC25A5


来源：诺和诺德，国金证券研究所

诺和诺德目前针对MASH在研管线包括Efruxifermin及NN4005。NN4005是一款siRNA药物，每季度给药一次，可靶向敲低肝细胞中SLC25A5 mRNA并抑制SLC25A5蛋白（又称ANT2）的表达），作为MASH潜在治疗方案。2025年10月，诺和诺德启动NN4005的I期临床试验，旨在评估不同皮下注射剂量下NNC4005的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。



图表48：Efruxifermin针对不同纤维化阶段MASH人群的系列3期临床将于26Q4起陆续读出结果

PHASE 3

F2-F3

F1-F4

F4

synchrony

HISTOLOGY

synchrony

REAL-WORLD

synchrony

OUTCOMES

Currently Enrolling

Enrolling Complete

Currently Enrolling

Week 52

N/A

Week 96

240 Weeks

52 Weeks

~5 Years

√

√

√

来源：诺和诺德，国金证券研究所

Efruxifermin正在进行SYNCHRONY系列3期临床试验，包括三项随机、安慰剂对照试验：

正在评估 EFX对经活检确诊为非肝硬化 MASH 和中度至晚期纤维化 （F2/F3）患者的疗效和安全性

正在评估EFX对非侵入性诊断的MASH或代谢功能障碍相关脂肪肝（MASLD）以及轻度至晚期纤维化（F1-F4）患者的疗效和安全性

SYNCHRONY Outcomes正在评估 EFX对 MASH肝硬化患者的疗效和安全性

其中 SYNCHRONY Real-World 预计于2026年四季度读出数据，SYNCHRONY Histology 及 SYNCHRONY Outcomes仍处于患者入组阶段。

2) 罗氏：pegozafermin 27H1读出Ph3组织学顶线数据，里程碑对应40亿美元年销售额

图表49：罗氏FGF21类似物pegozafermin针对MASH F2-3/F4人群3期试验预计于27H1起读出组织学顶线数据


Ph II (ENLIVEN) week 24 results in pts with MASH and fibrosis (F2-F4) $ ^{2 *} $


• Pegozafermin is an FGF21 analog engineered to balance efficacy and extended dosing


• Anti-fibrotic and anti-inflammatory downstream effects improve insulin resistance and reduce oxidative stress


• Ph II study of pegozafermin showed fibrosis improvement and MASH at week 24

• Ph II showed fibrosis improvement at w24 in pts with well-compensated cirrhosis (F4) at baseline $ ^{*} $

• Sustained benefits on fibrosis markers were observed vs. placebo in patients on background GLP-1 therapy at week 48 (ENLIVEN 48-week extension data $ ^{1} $ )

来源：罗氏，国金证券研究所

• Pegozafermin was well tolerated across all patients

• Ph III (ENLIGHTEN) fibrosis (F2-F3); topline histology data expected in 1H 2027

• Ph III (ENLIGHTEN) cirrhosis (F4); topline histology data in 2028

Pegozafermin是一种成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物，采用独特的糖基化聚乙二醇化技术，通过延长半衰期来优化生物活性；针对F2-F3/F4MASH人群的3期试验预计将分别于27H1及2028年读出组织学顶线数据。


根据罗氏与89Bio要约收购条款，要约收购完成后，罗氏将以每股14.50美元的现金价格收购所有剩余股份，并支付不可交易的或有价值权（CVR），以通过第二阶段合并获得最高可达每股6.00美元的里程碑付款。每份不可交易的或有价值权证将赋予其持有人以下或有现金支付的权利，相应商业里程碑包括：

在 pegozafermin 首次在 F4 MASH 肝硬化患者中实现商业销售时（截至2030年3月31日），每股支付2.00美元现金。

若 pegozafermin 在任何一个日历年（截至2033年12月31日）的全球年净销售额达到至少30亿美元，则每股可获得1.50美元现金。

若 pegozafermin 在任何一个日历年（截至2035年12月31日）的全球年净销售额达到至少40亿美元，则每股可获得2.50美元现金。

3）GSK：Efimosfermin具备月度给药差异化优势，3期临床陆续启动

Efimosfermin是一种每月一次的FGF21类似物疗法，用于治疗代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH），包括肝硬化，并有望用于治疗酒精相关性肝病（ALD）。

图表50：Efimosfermin F2/F3期MASH3期临床于2025年启动

Fc-FGF21 analogue with enhanced stability

• Extended 21-day half-life compared to endogenous FGF21 with a half-life <2 hours

• Balanced pharmacological activity through FGFR1c, 2c, and 3c and co-receptor, $ \beta $ - Klotho

• Manufactured in a mammalian cell line for human-like glycosylation

• Low rates of immunogenicity in studies up to 24 weeks $ ^{1} $

• Efimosfermin is being developed as a once-monthly therapeutic for the treatment of MASH


来源：GSK，国金证券研究所

2026年4月，GSK宣布efimosfermin已获得美FDA的突破性疗法认定和EMA的优先药物 （PRIME）认定，用于治疗MASH。目前，efimosfermin正处于III期临床试验阶段，ZENITH-1和ZENITH-2试验正在研究其在F2/F3纤维化MASH患者中的疗效和安全性。针对F4纤维化MASH患者的III期临床试验预计将于今年启动。

国内创新药企：临床数据密集读出，关注差异化优势及BD潜力

1）华东医药：关注 FGF21R/GCGR/GLP-1R 三靶激动剂 MASH 2期数据

公司围绕GLP-1靶点已构筑了包括口服片剂、注射剂在内的长效及多靶点全球创新药和生物类似药相结合的全方位和差异化的产品管线。


图表51：DR1062412周高剂量组LFC中位百分比降幅最高达 67%

Effects of DR10624 on Liver Fat




来源：EASL，国金证券研究所



Data based on subclinical and population $1^{a}$ $p = 0.05^{b}$ $p < 0.01^{c}$ $p < 0.001$ or without platinum. BMF-009, cagmitic membrane imaging protein binding function, L5K, basal cell carcinoma, 50 mg, TG, SD, ultrasound.

公司控股子公司道尔生物研发的 first-in-class 候选产品 FGF21R/GCGR/GLP-1R 三靶点激动剂 DR10624，已完成重度高甘油三酯血症的Ⅱ期临床研究。

DR10624在临床每周给药一次、连续给药12周后快速且持续降低甘油三酯，首次给药后即可迅速起效，甘油三酯水平呈持续性下降；全面改善致动脉粥样硬化血脂谱：显著优化总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇等关键血脂指标；提升脂联素水平，改善胰岛素敏感性；同步实现体重减轻与血尿酸水平下降；可实现具有临床意义的肝脏脂肪含量降低的药效，并对多个肝功能指标（肝酶）有显著改善的疗效；同时也改善了肝脏纤维化指标FIB-4值。

其中，相较安慰剂组，DR10624的各剂量组的肝脏脂肪含量（LFC）都显著降低，中位百分比降幅最高达 67% 。不仅如此，DR10624治疗后实现LFC相对基线降低幅度 $ \geqslant 30\% $ 、 $ \geqslant 50\% $ 以及达到肝脏脂肪完全正常化（LFC<5%）的受试者比例均显著高于安慰剂组。2026年1月，DR10624被CDE纳入突破性治疗品种，用于重度高甘油三酯血症。

DR10624合并肝纤维化高风险的代谢相关脂肪性肝病以及代谢合并酒精相关脂肪变性肝病的Ⅱ期临床研究，目前正在同步开展中，预计2026年Q3获得顶线结果。

2）海思科：THR- $ \beta $激动剂开发进度国内领先

2026年5月海思科THR- $ \beta $激动剂HSK31679 2b期临床研究数据在欧洲肝脏研究学会年会 （EASL2026）公布。

本次研究为在中国46个临床中心进行的IIb期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，共计纳入186例MASH患者。所有患者均是基线经肝活检确认的MASH（NAS评分≥4分，其中炎症和气球样变各至少1分；同时，F2≤CRN纤维化<F4），以1：1：1的随机比例，随机分配到HSK31679片80mg、HSK31679片160mg以及安慰剂组，评估治疗52周后肝脏组织学获益。



图表52：HSK31679 52周实现 37.3% MASH改善同时纤维化无恶化

A


图表53：HSK31679 52周实现 22.0% MASH改善同时纤维化改善1分及以上

来源：海思科，国金证券研究所

B


来源：海思科，国金证券研究所

治疗52周，安慰剂组、HSK31679片80mg组和HSK31679片160mg组分别有 10%、37.3%和 30%的患者实现MASH改善同时纤维化无恶化，两组对比均具有极显著统计学差异（p< 0.01）。治疗52周，安慰剂组、HSK31679片80mg组和HSK31679片160mg组分别有 5.0%、22.0%和 18.3%的患者MASH改善同时肝组织纤维化改善1分及以上，两组对比均具有显著统计学差异。

通过MRI-PDFF定量检测发现：第52周，HSK31679组>50%的患者实现肝脏脂肪相对降低≥30%，显著优于安慰剂组；同时，HSK31679片可显著降低患者的多种血脂参数，全面改善患者的代谢紊乱状态，实现“肝脏+代谢”双重获益。

安全性数据显示，HSK31679片整体安全性良好：安慰剂组、HSK31679片 80mg组和 HSK31679片160mg组治疗相关不良事件发生率分别是 18%、15%和 34%和；无药物相关的 3级及以上严重不良事件；无药物相关的严重不良事件、治疗中断或死亡事件发生，仅胃肠道不良事件发生率略高于安慰剂组，且均为轻至中度。

本研究首次在亚洲人群中证实了THR- $ \beta $激动剂的长期疗效与安全性，为亚洲患者的临床治疗提供了专属的高级别循证医学证据。随着本次IIb期研究的成功，HSK31679的研发进程有望进一步加速。

3）众生药业：pan-PDE抑制剂2b期临床逆转纤维化数据积极

众生药业于2026年5月公告MASH一类创新药ZSP1601片IIb期临床试验初步结果： ZSP1601片两个剂量组的主要疗效终点应答率均显著优于安慰剂组，具有逆转肝纤维化的潜力。本试验结果积极，支持继续开展III期临床试验。

ZSP1601片为泛磷酸二酯酶（pan-PDE）抑制剂，是具有全球自主知识产权、全新作用机制的治疗MASH首创一类创新药（First-in-Class），为国家重大新药创制项目。临床前多个 MASH动物药效模型研究结果表明，ZSP1601可改善肝组织炎症、水样变性和坏死，且改善纤维化作用突出，未来有望成为MASH联合治疗的核心基础药物

ZSP1601具有抗炎活性，其对PDE2的抑制作用最强，可提高细胞内cAMP浓度，从而抑制肿瘤坏死因子 $ \alpha $ （TNF- $ \alpha $ ）的合成。TZSP1601的半数抑制浓度为2.82 $ \mu\mathrm{M} $ ，远低于己酮可可碱（PTX，34.0 $ \mu\mathrm{M} $ ），PTX是一种已被证实具有抗炎特性的磷酸二酯酶抑制剂。除了PDE2外，ZSP1601还对其他PDE亚型具有抑制作用，包括PDE1A、PDE4B和PDE5A。


图表54：ZSP1601片50mgBID和100mgBID连续治疗28天后AST/ALT均显著下降

a




来源：nature communications，国金证券研究所


已完成的Ib/IIa期临床试验结果显示，MASH参与者接受ZSP1601片50mgBID和100mgBID连续治疗28天后血清转氨酶及肝脏脂肪含量较安慰剂组显著降低，同时无创纤维化指标及生物标志物均呈下降趋势。

2b期临床共入组181例经肝脏穿刺活组织检查评估病理学确诊的MASH参与者，随机分为 ZSP1601片50mgBID组、ZSP1601片100mgBID组和安慰剂组。主要疗效终点为治疗48周后，修订的意向性分析集（mITT）F2-F3人群中达到病理学应答的参与者比例。

治疗48周后，肝活检组织学显示MASH改善且纤维化无恶化，或纤维化改善1分及以上且MASH无恶化的参与者比例，基于mITT分析集，ZSP1601片两个剂量组主要疗效终点应答率均显著优于安慰剂组。100mg组、50mg组和安慰剂组的应答率分别为 64.9%、57.6%和 32.5%，与安慰剂组相比，率差分别为 31.85%和 27.37%。

病理学纤维化指标：基于mITT分析集，治疗48周，ZSP1601片100mg组与安慰剂组相比，肝活检组织学显示达到纤维化改善 $ \geqslant 1 $分且MASH无恶化、纤维化改善 $ \geqslant 2 $分且 MASH无恶化参与者比例扣除安慰剂后的率差分别为 29.50%和 10.60%。

公司将积极推进与监管部门的沟通，并计划基于本次IIb期临床试验结果，推进ZSP1601片的关键性III期临床试验。

投资建议

MASH赛道目前处于“从1到10”的增量发展阶段，商业化端及BD领域有望持续保持高景气度；同时基于疾病的异质性，不同机制药物联用方案有望成为未来临床主流选择，单个分子包揽多数市场份额的概率较低，在研药物有望实现差异化优势价值最大化。

海外建议关注Madrigal、诺和诺德、罗氏、GSK等拥有临床后期或已上市品种在长周期随访、人群拓展、药物联用等方面的临床进展；国内建议关注华东医药、海思科、众生药业等拥有差异化优势MASH管线的企业在临床数据读出后的潜在BD机会。

风险提示

研发进度不及预期的风险。创新药研发具有较大的不确定性，早期小样本量的积极数据不一定能在大型的Ⅲ期实验中被重复，可能会导致新品无法顺利获批或是上市后因疗效不佳而退市。

商业化进度不及预期的风险。新型药物的商业化推广需要同步进行相应的医患教育，存在商业化进度不及预期的风险。


竞争加剧的风险。目前国内MASH赛道已有众多企业密集布局，未来可能面临较为严重的同质化竞争。



行业投资评级的说明：

买入：预期未来3-6个月内该行业上涨幅度超过大盘在 15%以上；

增持：预期未来3-6个月内该行业上涨幅度超过大盘在 $5\% -15\%$；

中性：预期未来3一6个月内该行业变动幅度相对大盘在 $ - 5\% - 5\% $;

减持：预期未来3一6个月内该行业下跌幅度超过大盘在 5%以上。



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