小核酸行业系列报告（二）：肝脏之外 Beyond the Liver: Knockin' on Extrahepatic Delivery's Door

证券分析师： 周豫

分析师登记编号： S1190523060002

证券分析师： 戎晓婕

分析师登记编号： S1190525070001


摘要

核心观点

产业周期：小核酸跨越可成药里程碑，肝外递送开启新一轮价值跃迁。GaINAc肝脏递送技术的成熟，以及英克西兰 （PCSK9）等重磅慢病RNAi药物的全球销售放量，标志着小核酸迈入商业化扩张周期。随着肝脏靶向陷入同质化红海竞争，行业核心焦点从“小核酸能否成药”转化为“谁能率先攻克肝外高效递送”。

技术矩阵：三大肝外递送路线演进。当前临床阶段管线中，AOC（抗体-小核酸偶联）利用抗体或抗体片段结合 TfR1等受体，通过受体介导内吞机制进入组织细胞，具有高特异性，肌肉罕见病领域的成药性已获注册临床验证；POC（多肽-小核酸偶联）依托细胞穿透肽或靶向肽提升细胞摄取与内体逃逸，具备结构轻量化、免疫原性低的优势，处于早期探索阶段；脂质-小核酸偶联通过C16/胆固醇等亲脂修饰，增强与血浆白蛋白/脂蛋白的相互作用，借助天然脂蛋白转运通路促进组织富集与细胞内化，处于概念验证阶段，在CNS、脂肪等领域展现应用潜力。

组织范式：靶向策略因“障”制宜，差异化递送格局初显。不同组织的独特生物学屏障催生了多元化递送范式，肌肉围绕TfR1及 $ \alpha\mathrm{v}\beta 6 $介导的主动摄取，呈现AOC技术领先与POC效率提升的路线博弈；CNS围绕突破血脑屏障攻坚，形成鞘内注射侵入性给药与TfR1介导系统给药双轨并驱，拓展阿尔茨海默病等大适应症；肺部采取雾化吸入实现局部递送；脂肪与心脏等高潜力组织在慢病蓝海中探索早期技术边界。

26H2进入密集的催化剂兑现期。1）Alnylam和Arrowhead迎来脂肪、CNS、肌肉、肝脏双靶点项目等数据的集中释放；2）Ionis三款重磅ASO药物步入上市监管审批窗口；3）AOC上市申报在即，POC早期数据迎来关键更新。

未来，肝外递送的核心壁垒不仅在于效率提升，更在于能否搭建可复制、可横向扩展的组织特异性靶向递送体系。我们认为，递送平台承载技术复利，率先通关者有望主导下一代小核酸产业。


目录

■ 跨越肝靶向：肝外递送驱动小核酸迈入慢病蓝海与价值跃迁

■ 寻找下一个GaINAc：三大主流肝外递送技术解析

■ 赛道深耕：核心肝外组织的临床布局和竞争图谱

■ 平台铸就价值，26H2进入密集的催化剂兑现期

■ 风险提示


肝外递送：小核酸从罕见病向慢病大药的核心跃迁

市场扩容

切入庞大患者基数的慢病蓝海

• 小核酸慢病管理降维打击：一针维持半年，依从性远超传统疗法

• 降脂药英克西兰2025年销售 $12亿（+57%），26Q1 $4.52亿（+69%）

• 受众指数级跃升：CNS（5700万+）、脂肪（10亿+）

竞争突围

绕开靶点红海与专利壁垒

• 肝脏靶点已拥堵（PCSK9、LP(a)、APOC3等），后来者差异化难度极高

• Alnylam GaINAc L96结构核心专利预计2028年到期

• 肝外递送（AOC、C16、多肽偶联）绕开GaINAc壁垒，建立独占IP

产业机遇

全球处于同一起跑线的窗口期

• 肝外面临血脑屏障、内体逃逸 <1% 等严苛挑战

• 全球均处早期探索阶段，尚无绝对垄断者，弯道超车窗口开启

• 近期国内外小核酸BD交易表明MNC/Pharma买平台而非买产品

参考资料：诺华官网，WHO，太平洋证券整理

估值跃升

递送平台的技术复利与高溢价

• 技术复利：平台一旦验证，可横向扩展至同一组织多个适应症，研发成本大幅摊薄

• 工业化属性：更短时间内完成先导筛选，管线成功率显著高于传统药物

• 肝外POC企业享极高技术溢价


市场扩容：突破肝脏局限，切入庞大患者基数的慢病蓝海

小核酸药物具有慢病管理的天然优势。小核酸通过调控基因表达实现长效静默机制，可做到一针维持半年甚至更长时间的给药，能大幅提高患者依从性，在慢病治疗领域具有颠覆传统治疗模式的巨大潜力。以降血脂药物英克西兰（PCSK9 siRNA）为例，英克西兰2025年销售收入12亿美金（同比+57%），26Q1销售收入4.52亿美元（同比+69%），保持高速增长趋势。

早期小核酸药物的商业化主要聚焦于致病机制明确、缺乏有效治疗手段的罕见病（SMA、DMD等）。肝外递送一旦打通，可切入肥胖、阿尔茨海默病、心肌疾病、哮喘等庞大患者基数的大病种市场，受众基数的指数级跃升。

图表1：小核酸具有慢病管理天然优势


图表2：小核酸药物肝外递送目标受众基数庞大

组织/器官

递送难度

全球患病人数

未满足需求程度

优先级

CNS(中枢神经系统)

★★★★★

5700万+(阿尔茨海默病等)

★★★★★

最高

肌肉

★★★★★

240万+(DMD、DM1、FSHD等)

★★★★★

高

脂肪

★★★★☆

10亿+(肥胖/代谢综合征等)

★★★★★

高

肺

★★★★☆

7亿+(哮喘、COPD、囊性纤维化等)

★★★★☆

中高

心脏

★★★★★

8800万+(心肌病、心衰等)

★★★★☆

中高

参考资料：诺华官网，WHO，太平洋证券整理


竞争突围：绕开高度拥挤的肝靶向红海与GaINAc专利壁垒

肝脏靶点已聚集海量管线，Alnylam的GaINAc核心专利至2028年到期，后来者在肝靶向领域进行差异化竞争难度大，通过开发针对肝外的全新递送系统，企业可以绕开现有的GaINAc专利壁垒，建立属于自己的独占性IP。

• 靶点：肝脏相关靶点如HBV、PCSK9、AGT、LP(a)等已聚集了大量的在研管线。

• 专利：Ionis等海外先驱企业几乎垄断了底层的化学修饰专利（如PS骨架、LNA等）；递送载体专利方面，LNP布局较早且极为严密，较难绕开；Alnylam掌控着GalNAc核心递送结构（如L96三叉戟结构）的专利，以通式结构为主的 US10131907B2预估到期日2028-08-24。Arrowhead是避开Alnylam专利的突破者代表，后续公司借鉴了Alnylam和 Arrowhead公司的思路进行修改。

图表3：Alnylam、Arrowhead及Dicerna的GaINAc比较

公司

平台

特征

优点

缺点

Alnylam

ESC+GalNAc

1. siRNA分子先连接至五元环linker，然后伸出一个三叉戟状的结构，每个分叉的末端各连接一个GalNAc分子2.五元环linker专利保护范围从五元环扩展到包含六元环3.三叉戟结构的专利限制为连接到同一个C原子
2. 专利保护范围较大；
3. 综合递送效果较优、成本最低
4. 三叉戟专利2028年到期
5. 五元环linker专利2024年到期

Arrowhead

TRiM

1. GalNAc直接连在了寡核苷酸5&#x27;端(NAG37)
2. 三叉戟GalNAc通过两个谷氨酸连接形成(NAG25)
3. 降低生产成本
4. 减少潜在毒性
5. 专利保护范围狭窄，容易模仿
6. 实际生产成本高于L96
7. NAG37化合物专利2037年到期

Dicerna

GalXC

1. 寡核苷酸通过4个核苷酸链接形成tetra-loop（单价GalNAc偶联的四环结构）
2. GalNAc通过4个核苷酸连接在寡核苷酸的中间
3. 增强稳定性并降低对免疫系统的诱导；
4. 四环区域可作为各种化学递送载体的附着点

分子多用了16个核苷酸，成本提高了36%

参考资料：Biologic CMC，药蛋，肽研社，IP知多少，专利漫谈，太平洋证券整理


行业机遇：全球同一起跑线，新玩家弯道超车窗口开启

肝外组织递送存在严苛的组织屏障与3E（Entry, Escape, Efficacy）生物学挑战，技术壁垒极高。但也因此，全球企业均处于早期探索阶段，尚无绝对垄断者，给了新进入者通过差异化突破实现弯道超车的机会。

• Entry（靶向积累与细胞摄取难度大）：肝外组织存在严密的生理屏障。例如，CNS受血脑屏障的严格保护，限制了绝大多数系统给药分子的进入；肺部具有厚实的黏液层和纤毛清除机制；肌肉组织缺乏类似肝脏那样的组织通透性。

• Escape（内体逃逸效率不足1%）：这是目前最大的生物学瓶颈。小核酸药物进入细胞后通常被困在内体中并面临被溶酶体降解的命运，由于肝外组织的药物蓄积量远低于肝脏，低下的逃逸率难以产生足够的药效。

• Efficacy（体内药效与安全性的平衡）：小核酸在体循环中不仅面临核酸酶的降解和肾脏的快速清除，还容易引起非特异性的免疫反应或脱靶毒性。要实现长效的基因沉默，需要在复杂的化学修饰和递送载体之间找到完美的平衡。

公司

肝脏

CNS

脂肪

骨骼肌

肺

心脏

肾脏

Alnylam

上市

Ph2(ALN-APP)

Ph1

Pre

Pre

Pre

Pre

Arrowhead

上市

Ph1(ARO-MAPT)

Ph1

Ph1

Ph2(ARO-RAGE)

Pre

Pre

Ionis

上市

Pre

Pre

Ph1(ION826)

Pre

Avidity

注册临床(AOC-1044)

Dyne

注册临床(DNYE-251)

中国企业

Ph3

Pre

Ph1

Pre

Pre

Pre

Pre

参考资料：各公司官网，PubMed，太平洋证券整理；附注：未考虑naked ASO


估值跃升：肝外平台享技术复利与高估值溢价

小核酸具备极强的管线横向延展与市场扩容能力：递送平台一旦在某一组织打通，就能迅速实现“一靶多药”或“一组织多病”的管线扩展。例如，Avidity和Dyne等公司利用AOC肌肉递送系统，快速平行推进了针对杜氏肌营养不良（DMD）、1型强直性肌营养不良（DM1）和面肩肱型肌营养不良（FSHD）等多种肌肉罕见病的管线。

平台估值溢价：率先在肝外实现概念验证的企业将掌握定价权，获得巨额溢价，例如，专注AOC肌肉递送的Avidity被诺华以120亿美元高溢价收购。

图表5：率先实现肝外递送的企业享有极高技术与平台溢价

肝脏靶向一性价比与速度

技术特征：

GaINAc平台高度成熟，底层技术在国内已具备广泛验证基础。

交易核心：

合作对价相对较低，Pharma更看重管线推进速度与末端商业化成本控制。

肝外靶向一概念验证与平台溢价

技术特征：

处于早期探索阶段，跨组织递送构成极高的核心技术护城河。

交易核心：

率先实现CNS/肌肉等肝外器组织突破的企业，享有极极高平台溢价和交易对价。

参考资料：Avidity官网，太平洋证券整理


目录

跨越肝靶向：肝外递送驱动小核酸迈入慢病蓝海与价值跃迁

寻找下一个GaINAc：三大主流肝外递送技术解析

赛道深耕：核心肝外组织的临床布局和竞争图谱

平台铸就价值，26H2进入密集的催化剂兑现期

风险提示


三大肝外递送技术：抗体偶联、脂质偶联、多肽偶联

图表6：小核酸肝外递送载体布局

对比维度

AOC(寡核苷酸偶联抗体)

脂质偶联(C16等)

POC(多肽偶联)

作用机制

mAb/Fab识别特异受体(如TfR1)介导内吞;偶联后克服小核酸极性、负电荷导致的细胞渗透障碍,同时延长循环半衰期

2&#x27;-O-十六烷基(C16)/胆固醇等亲脂修饰,增强与血浆白蛋白/脂蛋白结合,借助天然脂蛋白转运通路实现组织富集与细胞摄取

依托细胞穿透肽或组织特异性靶向肽促进细胞摄取与内体逃逸增强内体逃逸效率

靶向组织

肌肉、CNS、心脏等

CNS、脂肪、眼睛、肺部等

肌肉、CNS、心脏等

给药途径

静脉注射(IV)、皮下给药(SC)

鞘内注射(IT)、皮下给药、玻璃体内注射

静脉注射、皮下给药

核心优势

受体介导的靶向特异性强,组织选择性高,肌肉罕见病领域的成药性已获概念验证。

CNS滞留性强,鞘内给药沉默效果持久;整体安全性较优;分子量小,结构简单;合成工艺成熟、成本可控。

分子量适中,免疫原性低于AOC;细胞穿透能力强,内体逃逸效率更高。

潜在风险

分子量大,结构复杂,生产成本较高;存在免疫原性风险。

靶向的特异性和效率相对较低,主要依赖组织分布的生物学特性;鞘内给药存在物理侵入性,患者依从性较差

初代阳离子多肽存在溶血、细胞膜毒性;体内易发生肾脏蓄积毒性;稳定性不足,血浆中易降解。

代表企业

Avidity(TfR1完整抗体)

Dyne(TfR1 Fab片段)

Arrowhead(TfR1 single-chain Fab)

Alnylam(C16)

Arrowhead(双脂质偶联)

Serapta/Arrowhead(avb6整合素肽)

Entrada(环状细胞穿透肽-EEV)

PepGen(线性细胞穿透肽-CCP)

临床代表性管线

• AOC-1044(DMD,Pre-BLA,IV)
• DYNE-251(DMD,BLA,IV)
• ARO-MAPT(AD,Ph1,SC)
• ALN-APP(AD,Ph1/2,IT)
• ARO-ALK(肥胖,Ph1/2,SC)
• ALN-2232(肥胖,Ph1/2,SC)
• ENTR001(DMD,Ph1/2,IV)
• ARO-DUX4(FSHD,Ph1/2,IV)
• PGN-EDODM1(DM1,Ph2,IV)

资料来源：各公司官网，太平洋证券整理


AOC：借助抗体靶向递送，领先产品步入上市申请阶段

寡核苷酸偶联抗体（AOC）将寡核苷酸（siRNA或ASO等）通过定点偶联或非定点偶联在特定靶向性抗体（及其各种形式）上，实现小核酸药物向肝外组织的靶向递送。AOC具有多项优势：

• 特异性高，实现对肌肉、中枢神经系统等肝脏外组织/细胞的有效递送。

• 灵活适配，可偶联不同类型的寡核酸，如siRNA适合沉默致病基因、PMO适合修复剪接异常。

• 半衰期长，促进治疗持续性，降低给药频率，提升依从性。

• 生产工艺稳定，易规模化。

AOC龙头企业：1）Avidity被诺华以120亿美元收购，首发产品AOC-1044预计26Q2递交上市申请；2）Dyne的首发产品DYNE-251于2026年5月向FDA递交上市申请。

Combining the specificity of mAbs with the precision of oligonucleotide therapies

图表7：AOC的结构和主要优势


Monoclonal antibodies


Oligonucleotide therapies


Antibody oligonucleotide conjugates (AOC)

AOC platform advantages

Ability to target new tissue and cell types beyond the liver

参考资料：诺华官网，太平洋证券整理

Flexibility to select and deploy the most potent oligonucleotides (e.g. siRNAs, PMOs)

Maximizes therapeutic durability, enabling infrequent dosing

Readily reproducible and scalable


POC：多肽偶联，处于早期临床探索阶段

POC（Peptide-Oligonucleotide Conjugate）由多肽与寡核苷酸偶联而成，处于早期数据积累中。POC设计结合多肽在细胞穿透、受体介导内吞及组织靶向方面的优势，以及寡核苷酸对致病基因的调控能力。与AOC相比，POC分子量更小，免疫原性通常更低，细胞穿透能力强，有望实现更高的摄取效率和内体逃逸能力。POC目前包括：

• 穿膜肽（Cell-Penetrating Peptide，CPP）由5到40个氨基酸残基组成，通常为阳离子或两亲性的多肽片段。其核心优势是能够穿过细胞膜，高效促进细胞内各种有效载荷的运输，进而有效地将小核酸递送至目标部位。其分为线性CPP（如PepGen的EDO平台）和环状CPP（如Entrada的EEV平台）。

• 细胞靶向性肽（CTP），这类多肽能够特异性与某些组织上高度表达的受体（如转铁蛋白1、avβ6）结合。通过这些受体的高效内吞和溶酶体逃逸机制，CTP能够实现对特定器官的靶向递送。

图表8：多肽递送小核酸技术平台

类型

技术平台

公司

合作方

靶点

靶组织

核心产品及适应症

临床阶段

CPP-环状细胞穿透肽

EEV

Entrada

Vertex

/

肌肉

VX-670(DMPK)1型强直性肌营养不良症

Ph1/2

CPP-线性细胞穿透肽

EDO

PepGen

/

肌肉

PGN-EDOMD1(DMPK)1型强直性肌营养不良症

Ph2

细胞靶向性肽

TRiM

Arrowhead

Sarepta

avβ6

肌肉

ARO-DUX41型面肩肱型肌营养不良症

Ph1

双环肽

Bicycle

Ionis

TfR1

肌肉、CNS等

/

Pre

环肽

Vet-hours

Ionis

LDLR

CNS等

/

Pre

大环肽

PeptiDream

Alnylam

/

CNS等

/

Pre

参考资料：各公司官网，中晟全肽，太平洋证券整理


C16：以脂为舟，将RNAi疗法扩展至肝外

2'-O-十六烷基（C16）是Alnylam开发的脂质偶联递送技术，其核心设计是在siRNA分子连接一条脂肪酸链（2'-O-十六烷基），该修饰的疏水性显著增强了siRNA的亲脂性，从而改善其与细胞膜及相关膜蛋白的相互作用，提升了药物进入细胞的能力以及内体逃逸效率，实现针对CNS、眼睛及肺部靶标安全、有效且持久的沉默。

2022年Alnylam科学家发表文章详细说明C16-siRNA偶联技术（siRNA分子核糖的 $ 2^{\prime} $位连接十六烷基脂质）。

图表9：Alnylam的C16偶联平台


CNS：鞘内注射（IT）

眼睛：玻璃体腔注射（IVT）

肺部：鼻内注射（IN）

参考资料：ALN-HTT02-2023，Expanding RNAi therapeutics to extrahepatic tissues with lipophilic conjugates，太平洋证券整理


目录

跨越肝靶向：肝外递送驱动小核酸迈入慢病蓝海与价值跃迁

寻找下一个GalNAc：三大主流肝外递送技术解析

赛道深耕：核心肝外组织的临床布局和竞争图谱

平台铸就价值，26H2进入密集的催化剂兑现期

风险提示


肝外组织靶向策略因“障”制宜，差异化递送格局初显

图表10：小核酸药物肝外组织递送矩阵

目标器官/组织

核心屏障

核心递送逻辑

代表性技术平台与临床资产

骨骼肌(Muscle)

致密细胞外基质(ECM)限制扩散;大分子静脉给药易触发肝肾系统性清除。

受体介导内容:特异性结合目标组织表面的TfR1等受体实现高效内化。

AOC:TfR1偶联(Avidity Del-zota,Pre-BLA;Dyne DYNE-251,Pre-BLA)

POC:αvβ6靶向肽(Arrowhead ARO-DUX4,Ph1)

CPP穿透肽(PepGen,Ph2)

中枢神经系统(CNS)

血脑屏障(BBB):内皮细胞紧密连接物理阻断绝大多数大分子跨膜;鞘内给药脑实质渗透差。

鞘内注射:利用亲脂性(C16)延长脑脊液半衰期,促进脑实质性渗透

受体介导胞吞转运(RMT):利用TfR1受体介导跨胞转运突破BBB。

鞘内注射:C16脂质偶联(Alnylam ALN-APP,Ph2);Nasked ASO(Ionis/Biogen BIIB080,Ph2)

系统给药:TfR1靶向偶联(Arrowhead ARO-MAPT,Ph1,SC)

脂肪(Adipose)

脂肪组织血管内皮通透性有限,组织灌注较低,脂肪细胞内吞活性较弱。

利用脂质偶联物结合高/低密度脂蛋白(HDL/LDL),延长循环并实现组织重分布。

脂质偶联:Alnylam ALN-2232,Ph1,SC

双脂质偶联:Arrowhead ARO-ALK7,Ph1/2a,SC

肺部(Lung)

黏液纤毛清除机制及表面活性液阻断渗透;肺泡巨噬细胞的快速清除。

局部雾化吸入/气管内给药

小分子配体:αvβ6整合素配体(Arrowhead ARO-RAGE,Ph2,雾化吸入)

心脏(Heart)

致密细胞外基质(ECM);组织暴露有限;心肌细胞内吞效率低。

TfR1介导内容;依赖长循环策略提高组织暴露与细胞摄取。

AOC/POC:TfR1偶联(Avidity已向心肌拓展;Ionis ION826 Ph1 SC)

参考资料：各公司官网，PubMed，太平洋证券整理


肌肉领域：AOC临床路径清晰，POC早期数据惊艳

小核酸药物在肌肉领域的探索，聚焦遗传性肌肉罕见病，主要为“抗体vs多肽”的技术路线博弈。

• AOC，Avidity采取TfR1抗体，AOC-1044预计26Q2递交BLA；Dyne采取TfR1 Fab片段，DYNE-251已递交BLA。

• POC，Sarepta/Arrowhead SRP-1001及SRP-1003采取avb6整合素肽偶联，临床1期SAD数据显示出优异的递送效率；穿透肽偶联尚需要更多临床数据验证。

图表11：小核酸药物靶向肌肉临床管线

药物名

公司

合作方

靶点

技术平台

递送载体

给药方式

适应症

临床阶段

备注

Del-zota(AOC-1044)

Avidity

诺华(收购)

Exon44

AOC

TfR1抗体

IV

杜氏肌营养不良症(DMD44)

注册临床

26Q2递交加速上市申请,同时推进三期确认临床

Del-desiran(AOC-1001)

DMPK

IV

1型强直性肌营养不良(DM1)

Ph3HARBOR

2026H2数据读出,2027年递交上市申请

Del-brax(AOC-1020)

DU4

IV

面肩肱型肌营养不良症(FSHD)

Ph3FROTITUDE

DYNE-101

Dyne Therapeutics

DMPK

FORCE

TfR1 Fab片段

IV

1型强直性肌营养不良症(DM1)

注册临床

2026H2完成患者招募

DYNE-251

EXON51

IV

杜氏肌营养不良症(DMD51)

注册临床

2026年5月递交上市申请

ARO-DUX4

Arrowhead

Sarepta

DUX4

TRiM

avβ6整合素肽

IV

1型面肩肱型肌营养不良症(FSHD1)

Ph1

1期SAD超预期,MAD26H2数据更新

ARO-DM1

DMPK

IV

1型强直性肌营养不良症(DM1)

Ph1

VX-670

Entrada

Vertex

DMPK

EEV

环状细胞穿透肽

IV

EEV

Ph1/2

ENTR-601-44

EXON44

EEV

环状细胞穿透肽

IV

EEV

Ph1/2

Ph1临床数据不及预期

FREEDOM-DM1

PepGen

DMPK

EDO

线性细胞穿透肽

IV

EDO

Ph2

参考资料：各公司官网，太平洋证券整理


Avidity（AOC-1044）：DMD44疗效优异，预计26Q2递交上市申请

杜氏肌营养不良是（DMD）一种X染色体隐性遗传疾病，以神经肌肉退行性变为特征，在美国约有12,000名患者，在欧盟约有16,000名患者。该病通常由抗肌萎缩蛋白基因突变引起，该基因位于染色体Xp21.2上，包含79个外显子和78个内含子，目前暂无针对外显子44跳跃的杜氏肌营养不良症（DMD44）疗法获批上市。

AOC-1044是由TfR1单抗、Linker以及靶向Exon-44的PMO组成，旨在将PMO递送至骨骼肌，通过特异性跃过外显子44，促使患有DMD44病人产生部分功能性抗肌萎缩蛋白。

• 注册临床EXPLORE44数据积极：用药组显著提升Exon-44跳跃效率，抗肌萎缩蛋白表达显著增加了 25%，抗肌萎缩蛋白水平恢复至正常水平的 58%，同时肌酸激酶（CK）水平显著下降，且安全性良好。

• AOC-1044治疗DMD44适应症已获得FDA孤儿药、快速审评以及突破性疗法认定，预计26Q2向FDA递交上市申请。

图表12：AOC-1044的Ph1/2临床显示良好的安全性和有效性


参考资料：诺华官网，太平洋证券整理

Efficacy and safety overview

Met efficacy endpoints

~40% increase in exon skipping across dose cohorts

~25% increase in dystrophin production, with up to 58% normal dystrophin recovered

>80% reduction in CK levels a key marker of muscle damage

Consistent, clinically meaningful improvements across functional endpoints at ~1 year

Favorable safety and tolerability

Most TEAEs were mild or moderate

3 participants discontinued due to hypersensitivity



Avidity（AOC-1001）：DM1进度领先，26H2读出3期数据

强直性肌营养不良症1型人群（DM1）是一种罕见的多系统受累的遗传疾病，肌强直是该病的典型表现之一，其特征是手部张合困难。在DM1患者中，DMPK mRNA形成有毒的（CUG）n重复序列，从而导致剪接异常，目前暂无获批根治疗法。

AOC-1001由TfR1单抗、Linker及DMPK siRNA组成。静脉注射给药后，AOC-1001与骨骼肌上表达的TfR1结合，药物被内吞进入内体，siRNA释放，DMPK沉默，进而恢复正常的剪接机制。

• AOC-1001在1/2期临床中显示出对DM1患者良好的安全性和耐受性，且患者肌肉中siRNA含量呈剂量依赖性增加，促使DMPK mRNA显著。有研究推测，AOC-1001可在细胞核内发挥作用。

• AOC-1001治疗DM1适应症已获得FDA孤儿药、快速审评以及突破性疗法认定，3期临床HARBOR研究已完成全部159名患者入组，预计2026H2数据读出，2027年递交上市申请，有望成为首个获批治疗DM1的药物。

图表13：AOC-1001的作用机制


参考资料：Metabolic Stability and Targeted Delivery of Oligonucleotides: Advancing RNA Therapeutics Beyond The Liver，太平洋证券整理


Dyne（DYNE-251）：Fab偶联PMO，DMD51适应症申报上市

Dyne的FORCE平台由三部分组成：靶向TfR1的抗原结合片段（Fab）、连接子、有效载荷（寡核酸等），核心产品为：

DYNE-101正在进行注册临床ACHIEVE研究，适应症为1型强直性肌营养不良症（DM1）。

DYNE-251正在进行注册临床DELIVER研究，适应症为DMD51，已获得FDA孤儿药、快速审评以及突破性疗法认定。

• 2025年12月，DELIVER读出顶线数据：注册扩展队列（REC）达到主要终点，在六个月时，肌肉含量校正后的肌营养不良蛋白表达量较基线有显著变化（p<0.0001），其肌营养不良蛋白平均绝对表达量达到正常值的 5.46%（已根据肌肉含量进行校正）。常见TEAE为发热和头痛。

• 公司于2026年5月向FDA递交上市申请。此次申报上市是通过加速批准路径以及优先审评，如果获批，审评周期将缩短到6个月，有望于2027Q1获批上市。

图表14：FORCE平台设计


参考资料：Dyne官网，DMD51：外显子51跳跃的杜氏肌营养不良症，太平洋证券整理

图表15：DYNE-251组肌营养不良蛋白显著增加至 5.46%



Sarepta（SRP-1001&1003）：来自Arrowhead的 $ \alpha\mathrm{v}\beta6 $靶向肽技术

2024年11月，Sarepta以首付款8.25亿美金，总金额114亿美金的对价从Arrowhead获得多款产品，包括治疗FSHD的 SRP-1001（ARO-DU4），以及治疗DM1的SRP-1003（ARO-DM1）。

这两款产品基于Arrowhead的肌肉靶向技术开发，基本结构为： $ \textcircled{1} $靶向 $ \alpha\mathrm{vb}6 $整合素受体的多肽配体（连接于正义链的5'端）； $ \textcircled{2} $连接子，提高RISC装载效率； $ \textcircled{3} $包含一个脂质部分PK/PD调节剂（连接于正义链的3'端），该可促进递送和细胞摄取； $ \textcircled{4} $特异性序列。

图表16：Arrowhead的肌肉靶向递送设计


ARO-DUX4 and ARO-DM1 leverage a unique skeletal muscle targeting platform optimized for delivery, stability and target knockdown

参考资料：Arrowhead官网，太平洋证券整理

ARO-DUX4/DM1 Components

Select Characteristics/Impact

Targeting Ligand

Peptide ligand targeting avb6 integrin receptor; ligand is stable in plasma, improves delivery to targeted tissue and cell

Linkers

Improve RISC loading efficiency

PK/PD modulator

Improve delivery and cellular uptake

RNAi Trigger

Sequence specific and optimized to yield deep on-target knockdown with long duration


Sarepta（SRP-1001&1003）：1期SAD数据展现优异递送效率

2026年3月，SRP-1001（DU4）和SRP-1003（DM1）1期SAD临床数据积极，显示出优于AOC的递送效率， 26H2读出MAD数据。

• SRP-1001单次给药后，肌肉中siRNA浓度是TfR1靶向产品多次给药的6倍以上：SRP-1001给药42天后肌肉siRNA浓度达28.4 nM，且无剂量限制性毒性（支持继续剂量爬坡），而TfR1-siRNA肌肉中siRNA浓度中位数仅4.5 nM。

• SRP-1003单药最低剂量给药后，肌肉siRNA浓度达12.3 nM，优于Avidity的AOC-1001（~1.43 nM），以及Dyne的DYNE-101（~1.86 nM）。

图表17：SRP-1001单次给药后肌肉具有高siRNA浓度


参考资料：Sarepta官网，太平洋证券整理

图表18：SRP-1003单次给药后肌肉具有高siRNA浓度



CNS赛道：聚焦阿尔兹海默症热门靶点

CNS核心适应症为阿尔茨海默症：1）Aβ靶点：Alnylam的ALN-APP已进入临床2期阶段；2）TAU靶点： $ \textcircled{1} $ Ionis和Biogen合作开发的Diranersen II期CELIA研究虽未能达到评估剂量反应的主要终点，但是基于生物标志物和疗效数据的可靠性，计划推进注册临床； $ \textcircled{2} $ Arrowhead的ARO-MAPT通过TfR1靶向偶联实现皮下给药，26Q3末Q4初早期数据读出。 $ \textcircled{3} $ ALN-5288由Alnylam开发，目前临床由再生元主导。

图表19：小核酸药物CNS布局管线

药物名

公司

合作方

靶点

递送载体

给药方式

适应症

临床阶段

备注

Salanersen

IONIS

Biogen

SMN2

Naked ASO

鞘内注射

脊髓性肌萎缩症

Ph2

Diranersen

TAU

鞘内注射

阿尔茨海默病

Ph2

计划推进注册临床，7月读出完整数据

Tominersen

Roche

HTT

鞘内注射

亨廷顿舞蹈症

Ph2

20262期数据读出

RG6496

HTT SNP

鞘内注射

亨廷顿舞蹈症

Ph1

ALN-APP

Alnylam

Owned

APP

C16-siRNA

鞘内注射

脑淀粉样血管病(CAA)

Ph2

26H1完成患者招募

ALN-APP

APP

鞘内注射

早期阿尔茨海默病

Ph2

ALN-HTT02

再生元

HTT

鞘内注射

亨廷顿舞蹈症

Ph1

26H2披露1期数据

ALN-5288

MAPT(Tau)

鞘内注射

阿尔茨海默病

Ph1

ALN-SOD

SOD

鞘内注射

SOD1型肌萎缩侧索硬化症

Ph1

ALN-SNCA

SNCA

鞘内注射

帕金森疾病

Ph1

ARO-MAPT

Arrowhead

Owned

MAPT(Tau)

TfR1 single-chain Fab

SC

早期阿尔茨海默病

Ph1

26Q3末Q4初数据读出

ARO-ATXN2

Sarepta

ATXN2

SC

脊髓小脑性共济失调2

Ph1

DNL628

Denali

Owned

MAPT

TfR1靶向

IV

Ph1

NCT0732845

参考资料：各公司官网，太平洋证券整理


BBB是CNS核心瓶颈，物理绕过与生物跨越双路径并驱

中枢神经系统（CNS）治疗药物研发的最大挑战在于如何克服血脑屏障（Blood-Brain Barrier，BBB）。

BBB严格限制物质的进出维持中枢神经系统的稳态，约 98%小分子药物和几乎所有大分子药物不能进入大脑。

目前CNS递送路径主要包括：1）侵入给药（鞘内、脑室、脑实质等），直接绕过BBB，诸如nakedASO，C16-siRNA；2）生物跨越（皮下/静脉系统给药），利用内源性受体（如TfR1）诱导胞吞跨越BBB，诸如AOC、POC等。

图表20：血脑屏障（BBB）限制药物直接进入脑细胞


参考资料：Alnylam2025R&D Day，太平洋证券整理

图表21：目前CNS主要递送路径

项目

物理直接绕过(Physical Bypass)

生物跨越(Receptor-Mediated Transcytosis)

给药方式

鞘内注射(IT)、脑室内注射(ICV)、脑实质植入

静脉(IV)、皮下(SC)系统给药

原理

物理绕过BBB直接注入脑脊液或脑实质

利用内源性受体(如TfR1)诱导胞吞跨越BBB

典型分子

Naked ASO

C16-siRNA

AOC(抗体-寡核苷酸偶联)、POC(多肽-寡核苷酸偶联)

分布优势

脑内局部浓度高,适用于脑部局部病变

理论上可通过血液循环实现全脑分布

主要挑战

有创操作、患者依从性、脑实质渗透深度受限

偶联物稳定性、抗体免疫原性、受体内源功能干扰

研发阶段

临床路径成熟

行业前沿,临床数据积累中

代表产品

BIIB080、ALN-APP

ARO-MAPT


IT给药：BIIB080AD2期结果积极，为TAU靶点研发注入信心

Diranersen（BIIB080）是Biogen于2019年从Ionis获得的一款靶向TAU蛋白的Naked ASO药物，采取鞘内给药方式。 2023年公布1b期临床显示，脑脊液总tau（t-tau）和磷酸化tau（p-tau $ ^{181} $ ）水平呈强效、剂量依赖性且持续下降趋势。

近期，Biogen公布了BIIB080用于治疗早期AD的II期CELIA研究重磅顶线数据。该项随机对照Ⅱ期临床试验首次证实，TAU靶向治疗药物可在早期阿尔茨海默病患者体内实现强效生物标志物改善，同时带来明确认知层面临床获益。虽然研究未达到主要终点，即第76周时，临床痴呆评定量表总分（CDR-SB）较基线的变化，未能显示出明确的剂量反应关系。但基于生物标志物和疗效数据的强劲表现，Biogen计划推进至注册开发阶段，具体临床数据将于7月12-15日的AAIC大会公布。

图表22：BIIB0801b期临床显示，患者t-tau和p-tau $ ^{181} $水平呈强效、剂量依赖性且持续下降



参考资料：Biogen官网，太平洋证券整理


IT给药：C16-siRNA利用亲脂性促进脑组织渗透

鞘内注射（IT）虽在物理上成功绕过了血脑屏障，将药物直接注入脑脊液（CSF）中，但并未解决药物在致密组织中的扩散难题。裸露的siRNA分子注入CSF后会面临两个瓶颈： $ \textcircled{1} $快速清除：亲水性分子在脑脊液中极易随CSF的循环被快速清除，半衰期极短。 $ \textcircled{2} $渗透与分布不均：由于存在时间极短且缺乏穿透细胞外基质的驱动力，药物仅能在CSF暴露量高的浅层脑区（如皮层、脊髓）实现局部蓄积，而在深层脑实质（如脑干、海马体）中的渗透与摄取水平较低。

C16（2'-O-十六烷基）是连接于siRNA分子核糖2'位的一条亲脂性烷基链，由于采用高代谢稳定性的醚键连接，C16有望实现 siRNA在整个CNS（包括深层脑区）内的广泛、均匀分布，达成长达数月的安全、强效靶基因静默。

• 延长CSF半衰期：C16等亲脂性基团显著增加siRNA的疏水性，使得药物更容易与脑脊液中的内源性脂质或蛋白质结合，从而降低其在CSF中的自然清除率，延长滞留时间，促进分子缓慢向深层脑实质扩散渗透。

• 增强细胞膜亲和力：神经元与胶质细胞的细胞膜由脂质双分子层构成，强亲脂性的C16链能够改善siRNA与细胞膜及相关膜蛋白的相互作用。这种亲和力的提升促进了细胞的主动摄取，同时亲脂链的物理特性亦有助于破坏内体囊泡，提升内体逃逸效率。

图表23：大鼠鞘内注射C16-siRNA后，其在各脑区的生物分布情况

大脑皮层


海马体


• 与未偶联的 siRNA（左图）相比，C16-siRNA（右图）具有显著的脑组织穿透性，能够有效到达皮层和海马。此外，在嗅球和脑干中也检测到了信号。

嗅球

纹状体

参考资料：2023-Expanding RNAi therapeutics to extrahepatic tissues with lipophilic conjugates，太平洋证券整理


Alnylam领跑C16-siRNA，5款CNS产品进入临床阶段

基于C16偶联技术，Alnylam已有5款CNS治疗的产品进入临床阶段。其中Alnylam重点推进Mivelsiran（ALN-APP）和 ALN-HTT02（HTT），再生元主导ALN-SOD、ALN-5288、ALN-SNCA这三款产品。

图表24：Alnylam主要CNS管线（C16-siRNA）

产品

临床

适应症

临床阶段

临床设计

主要终点

入组人数

首例患者入组

备注

ALN-APP

NCT06393712

脑淀粉样血管病

PHASE2

ALN-APP vs安慰剂

新发脑叶脑微出血(CMBs)的年化发生率

200

2024/5/17

NCT05231785

早发性阿尔茨海默病

PHASE1

ALN-APP vs安慰剂

安全性

60

2022/2/4

ALN-HTT02

NCT06585449

亨廷顿病

PHASE1

ALN-HTT02 vs安慰剂

安全性

54

2024/10/14

26H2披露1期数据

ALN-SOD

NCT06351592

SOD1基因突变肌萎缩侧索硬化症

PHASE1

ALN-SOD vs安慰剂

安全性

42

2024/8/28

再生元主导

ALN-5288(MAPT)

NCT07214727

阿尔茨海默病

PHASE1

ALN-5288 vs安慰剂

安全性

50

2025/10/15

再生元主导

ALN-SNCA

NCT07216066

帕金森症

PHASE1

ALN-SNCA vs安慰剂

安全性

46

2025/12/5

再生元主导

参考资料：Alnylam2025R&D Day，Clinical Trials，太平洋证券整理


ALN-APP：早期临床安全性良好，未发生ARIA-E（水肿/渗出）事件

治疗AD的上市Aβ单抗药物具有高比例的ARIA-E（Edema/Effusion，水肿/渗出）和ARIA-H（Hemorrhage，出血）。

ALN-APP靶向淀粉样前体蛋白（APP）的mRNA，在通过RNAi机制减少中枢神经系统内APP蛋白及其所有下游Aβ片段的产生，以治疗早发AD和脑淀粉样血管病（CAA）。ALN-APP在一项1期研究中展现出良好的疗效及安全性。

• 单次注射 Mivelsiran（ALN-APP）后，可强效、持久地降低脑脊液中的sAPP $ \beta $水平。

• 接受治疗的89例患者，没有ARIA-E事件，以及低比例的ARIA-H。

• 7例ARIA-H患者中，3例本身存在ARIA-H，4例为接受药物治疗后发生ARIA-H（2例为APOE4纯合子携带者）。

图表25：单次注射ALM-APP，可强效降低脑脊液中的sAPPβ水平


参考资料：Alnylam官网，太平洋证券整理

图表26：ALN-APP的Ph1临床展现了良好的安全性

No ARIA-E and low rates of ARIA-H observed

ARIA Rates by Treatment Group $ ^{a} $

ARIA Measure

Part A: double-blind SAD

Part B: open-label MAD

PlaceboN=15

MivelsiranN=38

MivelsiranQ6MN=51

New, post-baseline ARIA-H, n(%)

1(6.7)b

1(2.6)

2(3.9)

Site investigator-reported ARIA-H AE, n(%)c

1(6.7)

2(5.3)d

1(2.0)

• No patients with ARIA-E

• In total, seven patients with ARIA-H

• Three patients with stable ARIA-H, present at baseline

• Four patients with new post-baseline ARIA-H (including two who are homozygous for APOE4) $ ^{b} $

SAD #1: Placebo $ ^{b} $ (microhemorrhage) - Baseline ARIA missing, assumed new post baseline #2: Mivelsiran 75 mg (microhemorrhage)

3: Mivelsiran 75 mg (superficial siderosis)

MAD #4: Mivelsiran 75 mg (microhemorrhage)

• No post-baseline ARIA developed in dose cohorts above 75 mg to date

ARIA as Reported AEs $ ^{c} $

• No ARIA-E AEs observed. ARIA-H AEs reported in four patients, totaling six events

• All ARIA-H AEs reported as mild or moderate in severity, and asymptomatic, and none were deemed related to treatment by investigators


突破BBB新机制：TfR1受体介导的胞吞系统成为研发焦点

维持大脑功能所需的外周物质依赖主动转运机制进入脑内，其中一种生理性通路即受体介导的胞吞转运（RMT）。在这一过程中，配体与构成血脑屏障的内皮细胞管腔膜上表达的特异性受体结合，促使受体-配体复合物内化进入胞内囊泡，随后经多个胞内区室转运，最终与基侧膜融合，将所载物质释放至脑实质中。靶向此类RMT受体是一种新兴策略，可以看作是生物“特洛伊木马”，用于将药物穿过BBB并进入大脑。目前多数研究聚焦于TfR1。

• 转铁蛋白受体1（TfR1）是一种II型跨膜糖蛋白，主要与细胞铁的摄取有关，由两个90kd的亚单位通过二硫键连接而成，每个亚单位可以结合一个转铁蛋白（Tf）分子。TfR1与Tf结合后，通过网格蛋白介导的内吞作用进入细胞。在酸性内体中，铁被释放，脱铁Tf-TfR1复合物循环至细胞表面，进行下一轮的转运。

• TfR1在脑微血管内皮细胞和神经元细胞表面均高度表达。研究证明，结合TfR1的抗体能够以与Tf类似的转运过程被受体内吞转运，而且抗体可以从TfR1解离而释放到脑实质。

科学家开发了多种靶向TfR1的药物递送策略，包括双特异性抗体、抗体片段、多肽偶联和纳米颗粒载体。


DENALI

JCR Pharma

Roche

Aliada/Abbvie

Arrowhead

BioArctic

Alector

Engineered into Fc

High affinity antibody fusion

Fab fusion

Single-chain variable fragment fusion

High affinity single-chain Fab

Single-chain variable fragment fusion

Single-chain variable fragment fusion

Apical

Apical

Apical

Protease-like

Apical

Protease-like

Apical

参考资料：PubMed，Denali官网，太平洋证券整理


Arrowhead TRiM BBB：TfR1靶向配体偶联实现CNS皮下给药

Arrowhead 基于专有TRiM（Targeted RNAi Molecule）平台，开发了针对CNS的TRiM BBB递送系统，能够将siRNA通过稳定不可逆共价键与TfR1靶向配体偶联，依托TfR1的天然转运通路，为CNS提供非侵入性、高效且持久的RNAi治疗方案，可实现皮下给药方式。

图表28：TRiM BBB系统依托TfR1的天然转运通路


• TfR1在血脑屏障内皮细胞中高度富集

• Tf-TfR1复合物具备快速的内吞与循环动力学特征

• 该递送系统实现了转胞吞与内吞作用的平衡

图表29：TRiM BBB平台设计（系统性给药）

参考资料：Arrowhead官网，太平洋证券整理


皮下给药（SC）实现血脑屏障（BBB）穿透

siRNA通过稳定的不可逆共价键与转铁蛋白受体 （TfR1）靶向配体偶联

☆ 在体内循环中保持稳定


Arrowhead（ARO-MAPT）：AD项目迎来首次临床数据释放

基于TRiM BBB递送系统，Arrowhead有两款产品进入临床开发阶段。

• ARO-MAPT（TAU）是皮下给药的TfR1-siRNA。临床前研究显示，皮下给药后，ARO-MAPT可在多个脑区敲低 MAPT mRNA，部分皮层区域MAPT mRNA敲低幅度最高可达 $85\%$ ，且敲低效果可维持3个月及以上。目前， ARO-MAPT进行早期AD适应症的Ph1/2临床（安慰剂对照），预计26Q3末Q4初读出早期Ph1/2临床数据。

• ARO-ATXN2（SCA2）进行脊髓小脑性共济失调2的Ph1临床，该产品和Sarepta达成合作。

图表30：非人灵长类（NHP）临床前研究显示，AROMAPT可在多个脑区敲低MAPT mRNA


参考资料：Arrowhead官网，太平洋证券整理

图表31：ARO-MAPT治疗早期AD的Ph1/2a研究设计

Primary Endpoint

Safety and tolerability of ARO-MAPT-SC

Secondary Endpoints

PK profile of ARO-MAPT-SC

CSF cell count glucose, and protein (safety)

Key Exploratory Endpoints

• CSF t-tau, p-tau217, p-tau 181, MTBR tau

• Plasma p-tau 217

• Functional Testing

• CDR Global Score

• ADAS-cog 13

Imaging

• Tau PET SUVR changes

• MRI Brain volumetry


脂肪/肺部/心脏：高潜力组织，26H2两款肥胖产品披露早期数据

脂肪、肺部、心脏三大高潜力靶组织，技术路径呈现多元化，目前多数管线处于早期临床阶段，其中两款脂肪靶向产品 ALN-2232和ARO-ALK7将于26H2读出早期临床数据。

• Alnylam采用AdipoLigand1脂肪靶向技术开发的ALN-2232（肥胖，Ph1）；

• Arrowhead依托TRiM平台布局ARO-ALK7（肥胖，Ph1）；

• ARO-RAGE（炎症性肺病/哮喘，Ph2）及ARO-MMP7（特发性肺纤维化，Ph1）；

• Ionis/阿斯利康基于TfR1受体靶向技术开发ION826（扩张型心肌病，Ph1）。

图表32：小核酸药物在脂肪/肺部/心脏等领域布局

药物名

公司

合作方

靶点

靶组织

技术平台

递送载体

给药方式

适应症

临床阶段

催化剂

ALN-2232

Alnylam

Owned

ACVR1C(ALK7)

脂肪

/

AdipoLigand1

SC

肥胖&体重管理

Ph1

26H2数据读出

ARO-ALK7

Arrowhead

Owned

ALK7

脂肪

TRiM

双脂质偶联物

SC

肥胖

Ph1

26H2数据更新

ARO-RAGE

Arrowhead

Owned

RAGE

肺部

TRiM

αvβ6整合素小分子配体

雾化吸入

炎症性肺病;过敏原诱发的轻度哮喘

Ph2

ARO-MMP7

Arrowhead

Sarepta

MMP7

肺部

TRiM

αvβ6整合素小分子

雾化吸入

特发性肺纤维化

Ph1

ION826

IONIS

AstraZeneca

PLN

心脏

LICA

TfR1 Targeting

SC

PLN R14del突变导致的扩张型心肌病

Ph1

2027数据读出

参考资料：各公司官网，太平洋证券整理


Alnylam（ALN-2232）：协同GLP-1的增肌减脂潜力

针对脂肪组织递送，Alnylam开发了偶联物AdipoLigand1，可实现皮下注射给药。首款产品 ALN-2232（ACVR1C）已进入临床1期，预计2026H2披露1期临床数据。

AdipoLigand 1

肝脏合成并分泌Activin E（由INHBE基因编码），Activin E作为配体，与脂肪细胞膜上的 ACVR1C（ALK7，激活素受体样激酶7）受体结合，激活下游SMAD2/3信号通路，进而促进脂肪堆积。

DNA

小鼠模型显示，无论INHBE siRNA（肝脏内），还是ACVR1C siRNA（脂肪细胞），与低剂量司美格鲁肽联合使用时，均能够实现更高比例的脂肪减少和瘦体重的保留。

图表33：Activin E/INHBE MOA


图表34：小鼠模型显示，长效siRNA与低剂量司美格鲁肽联用可实现高质量减重

Combining Long-acting siRNAs with Low Dose Semaglutide Gives Greater Fat Loss, Lean Mass Preservation and Attenuated Weight Regain

Greater Fat Loss


Lean Mass Preservation

参考资料：Alnylam2025R&D Day，N=9/group HFD Mice，太平洋证券整理


Attenuated Weight Regain



Arrowhead（ARO-ALK7）：双脂质偶联，展现内脏减脂优势

ARO-ALK7是Arrowhead首款进入临床阶段的脂肪靶向产品，采取双脂质偶联技术，其中脂质连接到正义链的3'端和5'端。

• 1期临床研究显示：1）ARO-ALK7对ALK7 mRNA沉默显示出剂量依赖性特征； 2）ARO-ALK7单次给药后，受试者内脏脂肪可快速呈剂量依赖性减少，经安慰剂校正后的最大降幅可达 14.1%。


• ARO-ALK7正在进行肥胖患者的I/IIa期临床试验，2026年有望持续数据读出。此外，Arrowhead另一款针对肥胖适应症的产品ARO-INHBE也在积极推进临床，ARO-INHBE是GaINAc-siRNA，沉默肝脏中靶基因同时，也影响脂肪组织中的脂肪储存。

图表35：ARO-ALK7的1期临床早期结果积极


图表36：ARO-ALK7的Ph1/2a临床AROALK7-1001研究设计


MADI = Multiple Ascending Dose; SADI = Single Ascending Dose; T2DM = Type 2 Diabetes Mellitus; TZP = Tirzepatide

参考资料：Arrowhead 2024 Summer Series，2026-ARO-INHBE and ARO-ALK7Interim Phase 1/2a Clinical Data，太平洋证券整理


肺部靶向探索：ARO-RAGE雾化吸入递送，哮喘Ph2推进

Arrowhead利用TRiM平台将siRNA递送至肺上皮细胞： $ \textcircled{1} $领先产品ARO-RAGE正在进行过敏原诱发的轻度哮喘的2期临床（NCT07241546）； $ \textcircled{2} $ARO-MMP7正在进行特发性肺纤维化的1期临床，并且与SAREPTA达成合作。

ARO-RAGE由siRNA（特异性靶向RAGE mRNA）和小分子（特异性靶向肺上皮细胞表达的整合素 $ \alpha\mathrm{v}\beta6 $）偶联。

• RAGE（receptor for advanced glycation end products）处于2型炎症通路的上游，参与哮喘和多种炎症性疾病的发病机制，在肺上皮细胞中大量表达。ARO-RAGE旨在沉默RAGE基因，减少肺上皮细胞上RAGE蛋白的表达量，通过影响RAGE依赖性炎症通路，改善哮喘患者的病情。

• 2024年5月，Arrowhead披露的Ph1/2临床数据显示，在健康志愿者和轻度至中度哮喘患者中，ARO-RAGE可实现深度且持续的基因敲低，疗效持续时间长，支持每两个月给药一次，并且具有良好的安全性和耐受性。

图表37：RAGE通路的作用机制

Receptor for Advanced Glycation End-products


图表38：Ph1/2显示，在健康志愿者（NHV）和轻中度哮喘患者中，ARO-RAGE可剂量依赖性地降低支气管肺泡灌洗液（BALF）和血清中可溶性RAGE（sRAGE）的浓度

BALF sRAGE Following 2 Doses of ARO-RAGE in NHVs

Serum sRAGE Following 2 Doses of ARO-RAGE in NHVs




Data cut 05 Apr 2024 from an ongoing study.

参考资料：2024-A First-in-Human Study of ARO-RAGE, a Novel Inhaled RNA-Interference Therapy for Asthma，太平洋证券整理


心脏靶向起步：ION826（PLN siRNA）攻坚遗传性扩张型心肌病

针对心脏，Ionis重点推进两款TfR1偶联产品，分别为ION826（PLN siRNA）和ION501。

• ION826/AZD4063由Ionis和阿斯利康共同开发，目前已经入临床1期研阶段，评估AZD4063在单次和多次皮下给药后对患有磷蛋白（PLN）R14del扩张型心肌病的受试者的安全性、耐受性和药代动力学。该研究计划入组31例患者，主要临床终点为安全性，2025年12月首例患者入组，预计2027年数据读出。

• ION501预计2026年进入临床阶段。

图表39：Ionis重点推进两款TfR1靶向产品探索心脏靶向


参考资料：Ionis2025R&D Day，太平洋证券整理


目录

跨越肝靶向：肝外递送驱动小核酸迈入慢病蓝海与价值跃迁

寻找下一个GalNAc：三大主流肝外递送技术解析

赛道深耕：核心肝外组织的临床布局和竞争图谱

平台铸就价值，26H2进入密集的催化剂兑现期

风险提示


定价权博弈：率先实现概念验证，获取高技术溢价与MA&BD机会

在肝脏靶向领域已成竞争红海（主要拼临床推进速度）的背景下，肝外靶向的策略在于率先实现概念验证，率先在 CNS（中枢神经系统）、肌肉等肝外组织实现突破的企业，将享受到极高的技术溢价。

企业通常通过被跨国大型药企高溢价收购或进行BD合作来兑现商业价值。例如，诺华斥资120亿美元收购了肌肉靶向 AOC领域的领先企业Avidity；Arrowhead的CNS管线同样享受了显著的技术溢价。

第一阶段：合作Alnylam和Ionis→验证肝靶向

第二阶段：合作舶望制药等 （肝靶向） $ \rightarrow $寻求高性价比

第三阶段：合作Arrowhead收购DTx Pharma/Avidity（CNS&肌肉靶向）→获取肝外技术

交易时间

转让方

类型

药物/靶点

机制

靶向组织

首付款(亿美元)

总金额(亿美元)

2025/10/26

Avidity

MA

Del-desiran(DMPK)，Del-brax(DUX4)，Del-zota(Exon44)等

AOC

肌肉

$120亿收购，溢价46%

2025/9/2

Arrowhead

BD

ARO-SNCA(α-synuclein)

TfR1-siRNA

CNS

2.00

22.00

2023/7/17

DTx Pharma

MA

DTx-1252(PMP22)等

脂肪酸-siRNA

CNS

$10亿收购

2025/9/3

舶望制药

BD

BW-00112(ANGPTL3)等

GalNAc-siRNA

肝脏

1.60

53.60

2024/1/7

舶望制药

BD

BW-02/05/00163(AGT)

GalNAc-siRNA

肝脏

1.85

41.65

2019/11/24

The Medicines

MA

英克西兰(PCSK9)

GalNAc-siRNA

肝脏

$97亿收购，溢价24%

2017/1/6

Ionis

BD

Olezarsen(APOC3)，Pelacarsen(Lp(a))

GalNAc-ASO

肝脏

1.75

17.05

参考资料：医药魔方，诺华官网，太平洋证券整理


重金买平台

图表40：小核酸肝外递送相关交易

交易时间

交易类型

买方/受让方

卖方/转让方

首付款

交易总额

核心技术平台/合作项目

靶向组织

2026/5/6

BD

GSK

时安生物

未披露

10.05亿美元

SA030(ALK7靶向siRNA)

腹部脂肪(减重、代谢与血管风险)

2026/2/2

BD

罗氏

圣因生物

2亿美元

15亿美元

LEAD(组织选择性配体与增强子辅助递送)

脂肪组织、骨骼肌、巨噬细胞

2026/1/13

MA

中国生物制药

赫吉亚生物

/

12亿元人民币

MVIP肝内平台&肝外多组织精准递送平台

CNS、脂肪组织、心脑血管、肝脏

2026/1/1

BD

拜耳

Soufflé

未披露

未披露

细胞选择性心脏靶向siRNA递送平台

心肌细胞(心脏)

2025/11/8

BD

礼来

圣因生物

未披露

12亿美元

LEAD平台(开发代谢性疾病RNAi疗法)

脂肪组织、骨骼肌、巨噬细胞

2025/10/26

MA

诺华

Avidity

/

120亿美元

AOC(抗体-寡核苷酸偶联)平台

骨骼肌、心肌、CNS

2025/9/2

BD

诺华

Arrowhead

2亿美元

22亿美元

TRiM平台(ARO-SNCA)

CNS

2025/4/6

BD

GSK

ABL Bio

7710万美元

21.5亿美元

Grabbody-B平台(穿透血脑屏障递送平台)

CNS

2025/1/7

BD

赛诺菲

Alloy

2750万美元

4.27亿美元

AntiClastic反义核酸递送平台

CNS/跨越血脑屏障(BBB)

2024/11/26

BD

Sarepta

Arrowhead

8.25亿美元

113.75亿美元

TRiM(ARO-DM1等7款siRNA)

CNS、肌肉

2024/9/1

BD

诺和诺德

NanoVation

未披露

6亿美元

长循环脂质纳米颗粒(LNP)递送技术

心脏代谢组织及其他肝外器官

2023/11/28

BD

BMS

Avidity

1亿美元

23亿美元

AOC平台(多达5个心血管靶点)

心肌细胞(心脏)

2023/7/17

MA

诺华

DTx Pharma

/

10亿美元

FALCON脂肪酸偶联递送平台

CNS、肌肉

2022/1/10

BD

Acadia

Stoke

0.6亿美元

9.67亿美元

TANGO平台(治疗MECP2、SYNGAP1)

CNS

2021/7/29

BD

Alnylam

PeptiDream

未披露

22亿美元

大环肽

多组织(肝外)

参考资料：医药魔方，太平洋证券整理


2026催化剂（一）：密切关注领先递送平台关键数据读出

Alnylam关注TTR业务线销售放量、CNS靶向ALN-HTT02及脂肪靶向ALN-2232的数据读出；Arrowhead在26H2迎来肝脏、脂肪、CNS以及双靶点技术验证，5项核心资产数据读出；Sarepta两款肌肉靶向产品26H2披露MAD数据。

图表41：2026主要催化剂（一）

公司

药物名

合作方

靶点

适应症

临床阶段

催化剂

Alnylam

Vutrisiran

/

TTR

hATTR-PN & ATTR-CM

上市

2026年TTR业务线44-47亿美金指引

ALN-2232

/

ACVR1C（ALK7）

肥胖&体重管理

Ph1

26H2披露1期数据

ALN-HTT02

再生元

HTT

亨廷顿舞蹈症

Ph1

26H2披露1期数据

ALN-6400

/

PLG

遗传性出血性毛细血管网扩张症

Ph2

26H2数据读出

Arrowhead

Plozasiran

赛诺菲

APOC3

家族性乳糜微粒血症综合征

上市

2026销售放量

重度高甘油三酯血症

Ph3

26Q3数据读出

ARO-DIMER-PA

/

PCSK9/APOC3

混合型血脂异常

Ph1

26Q3数据读出

ARO-INHBE

/

INHBE

肥胖

Ph1

26H2数据更新

ARO-ALK7

/

ALK7

肥胖

Ph1

26H2数据更新

ARO-MAPT

/

MAPT（Tau）

早期阿尔茨海默病

Ph1

26Q3末Q4初早期数据读出

SAREPTA

SRP-1001

Arrowhead

DUX4

1型面肩肱型肌营养不良症

Ph1/2

26H2披露MAD队列数据

SRP-1003

DMPK

1型强直性肌营养不良症（DM1）

Ph1/2

26H2披露MAD队列数据

再生元

Cemdisiran

Alnylam

C5

全身型重症肌无力（gMG）

NDA

26Q4预计上市

阵发性睡眠性血红蛋白尿症

Ph3

26Q4读出3期临床研究结果

地图状萎缩（GA）

Ph3

26Q4读出3期中期数据

阿斯利康

ALXN2030

Alexion

C3

肾移植后抗体介导的排斥反应

Ph2

26H2数据读出并重点推进

资料来源：各公司官网，太平洋证券整理


2026催化剂（二）：AOC上市申报在即，POC期待更多数据更新

AOC领域，AOC-1044预计26Q2递交BLA，DYNE-251已递交BLA；领先企业26H2持续更新临床数据。

POC领域，PepGen和Entrada罕见肌肉疾病有数据读出。

图表42：2026主要催化剂（二）

公司

药物名

合作方

靶点

适应症

临床阶段

催化剂

Avidity

Del-desiran(AOC-1001)

诺华(收购)

DMPK

1型强直性肌营养不良症(DM1)

Ph3

26H2披露3期研究数据

Del-zota(AOC-1044)

诺华(收购)

Exon44

杜氏肌营养不良症(DMD)

Ph3

2026H1向FDA递交上市申请

Del-brax(AOC-1020)

诺华(收购)

DUX4

面肩肱型肌营养不良症(FSHD)

Ph3

2026Q2读出biomarker队列数据

Dyne

DYNE-251

/

EXON51

杜氏肌营养不良症(DMD)

注册临床

2026年5月递交上市申请,2027Q1预期上市

DYNE-101

/

DMPK

1型强直性肌营养不良症(DM1)

注册临床

2026H2完成患者招募

PepGen

PGN-EDODM1

/

DMPK

1型强直性肌营养不良症(DM1)

Ph2

26H2报告FREEDOM210mg/kg队列临床数据

Entrada

VX-670

Vertex

DMPK

1型强直性肌营养不良症(DM1)

Ph1/2

26H2读出Ph1/2期MAD临床研究

ENTR-601-44

EXON44

杜氏肌营养不良症(DMD)

Ph1/2

2026年底前数据读出

Silence

Zerlasiran

LP(a)

Lp(a)升高合并ASCVD患者

Ph2

2026数据读出

SLN312

阿斯利康

ANGPTL3

血脂异常

Ph1

2026在EAS上披露1期临床数据

资料来源：各公司官网，太平洋证券整理


2026催化剂（三）：多款重磅ASO药物步入上市监管审批窗口

Ionis三款产品有望获批上市，治疗严重高甘油三酯症Olezarsen（APOC3）、治疗亚历山大病Zilganersen，HBV药物 Bepirovirsen。

Ionis与诺华合作的LP(a)-ASO药物Pelacarsen的Ph3临床HORIZON研究预计26H2数据读出。

图表43：2026主要催化剂（三）

公司

药物名

合作方

靶点

适应症

临床阶段

催化剂

IONIS

Olezarsen

/

APOC3

严重高甘油三酯血症

NDA

PDUFA2026.06.30

Zilganersen

/

GFAP

Alexander Disease亚历山大病

BLA

PDUFA2026.09.22

Bepirovirsen

GSK

乙肝病毒

HBV

NDA

PDUFA2026.10.26

Eplontersen

阿斯利康

TTR

转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病

Ph3

20263期数据读出并递交上市申请

Pelacarsen

诺华

LP(a)

Lp(a)升高合并ASCVD患者

Ph3

26H23期数据读出并递交上市申请

Ulefnersen

Otsuka

FUS

FUS基因突变引起的ALS

Ph3

20263期数据读出

Sefaxersen

罗氏

补体Factor B

IgAN

Ph3

20263期数据读出

Diranersen

Biogen

TAU

阿尔茨海默病

Ph2

7月学术大会读出2期完整数据，推进3期临床

Tominersen

罗氏

HTT

亨廷顿舞蹈症

Ph2

20262期数据读出

诺华

NIO752

/

TAU

早期AD&进行性核上性麻痹

Ph1/2

2026启动3期临床研究

资料来源：各公司官网，太平洋证券整理


风险提示

研发进展不及预期风险：小核酸药物研发技术复杂，存在临床试验结果不及预期、研发进度延迟或无法获得监管批准的风险。同时，小核酸药物在递送效率、长期安全性及疗效等方面仍存在不确定性，相关技术平台若未能持续优化，可能对产品研发及商业化产生不利影响。

行业竞争与技术迭代风险：小核酸药物领域竞争激烈，技术迭代迅速。若相关企业在技术路线选择、新型递送平台开发、靶点序列布局或专利保护策略上落后于行业领先者，可能对其长期竞争力产生不利影响。

政策与宏观环境风险：医药行业受监管政策影响较大，若审评审批、医保支付或国际政治经济环境发生变化，均可能对小核酸药物的研发周期、上市路径及商业化预期带来不确定性。


附录（一）：当前小核酸专利主要由海外公司及研发机构掌握

《Delivery of therapeutic small interfering RNA: The current patent-based landscape》统计了2000/01/01-2020/12/31间发表的与siRNA递送技术相关的发明专利，拥有专利族数量最多的公司为Alnylam、Arbutus、罗氏。

技术分布方面，Arbutus专注于LNP（92%专利与此相关），配体-siRNA偶联物方面，Arrowhead、Roche和Marina相关布局占比均超过 30%，Alnylam、瑞博生物和麻省大学的专利中广泛包括了化学修饰技术。

图43：拥有siRNA递送专利族数量排名前20位的专利权人及技术分布


参考资料：Molecular Therapy: Nucleic Acids Vol.29 September 2022，太平洋证券整理


附录（二）：化学修饰专利主要由Ionis掌握

小核酸领域的化学修饰技术大多数源自ASO，化学修饰专利主要掌握在Ionis手中。

Ionis曾经诉讼Alnylam侵犯其某些化学修饰专利，后两家公司达成和解及合作一一Alnylam获得Ionis化学修饰相关专利，并且与Ionis交换专利许可（诸如GaINAc专利），双方互利互惠。

图44：小核酸化学修饰专利

修饰类型

代表技术

核心专利权人

保护范围

预计到期时间

磷酸酯修饰

硫代磷酸酯(PS)

Ionis

PS修饰本身风险小，风险在于siRNA上特定的修饰位置、数量和手性组合，即结构基序

早期基础专利已过期

5&#x27;-(E)-乙烯基膦酸酯

Ionis

涵盖5&#x27;修饰核苷的结构通式，范围宽泛

2031年

核糖修饰

2&#x27;-F,2&#x27;-OMe等早期修饰

Ionis

包含至少两种不同2&#x27;-修饰(如2&#x27;-F和2&#x27;-OMe)的寡核苷酸

多数已过期(基础专利申请于1990年代)

LNA

Ionis

LNA单体结构、合成方法及其在寡核苷酸(如siRNA中的应用)

2027年

(S)-cEt-BNA

Ionis

(S)-cEt单体本身、由其修饰的寡核苷酸及其制备方法

2027年

碱基修饰

假尿苷(Ψ)等天然衍生修饰

Alnylam等

风险主要不在于修饰分子本身，而在于其在RNA上的特定应用方式，如包含特定非天然碱基的双链寡核苷酸

/

参考资料：TipLap，智慧芽，IP知多少，太平洋证券整理


附录（三）：主要GaINAc结构

图45：主要GaINAc结构


参考资料：Biologic CMC，药蛋，肽研社，IP知多少，专利漫谈，Arrowhead官网，太平洋证券整理


投资评级说明

1、行业评级

看好：预计未来6个月内，行业整体回报高于沪深300指数 5%以上；

中性：预计未来6个月内，行业整体回报介于沪深300指数-5%与5%之间；

看淡：预计未来6个月内，行业整体回报低于沪深300指数 5%以下。

2、公司评级

买入：预计未来6个月内，个股相对沪深300指数涨幅在15%以上；

增持：预计未来6个月内，个股相对沪深300指数涨幅介于 5%与 15%之间；

持有：预计未来6个月内，个股相对沪深300指数涨幅介于-5%与5%之间；

减持：预计未来6个月内，个股相对沪深300指数涨幅介于-5%与-15%之间；

卖出：预计未来6个月内，个股相对沪深300指数涨幅低于-15%以下。

太平洋证券股份有限公司

云南省昆明市盘龙区北京路926号同德广场写字楼31楼




投诉电话：95397

投诉邮箱： kefu@tpyzq.com

免责声明

太平洋证券股份有限公司（以下简称“我公司”或“太平洋证券”）具备中国证券监督管理委员会核准的证券投资咨询业务资格。

本报告仅向与太平洋证券签署服务协议的签约客户发布，为太平洋证券签约客户的专属研究产品，若您并非太平洋证券签约客户，请取消接收、订阅或使用本报告中的任何信息；太平洋证券不会因接收人收到、阅读或关注媒体推送本报告中的内容而视其为太平洋证券的客户。在任何情况下，本报告中的信息或所表述的意见并不构成对任何机构和个人的投资建议，投资者应自主作出投资决策并自行承担投资风险，任何形式的分享证券投资收益或者分担证券投资损失的书面或口头承诺均为无效。

本报告信息均来源于公开资料，我公司对这些信息的准确性和完整性不作任何保证。负责准备本报告以及撰写本报告的所有研究分析师或工作人员在此保证，本研究报告中关于任何发行商或证券所发表的观点均如实反映研究人员的个人观点。报告中的内容和意见仅供参考，并不构成对所述证券买卖的出价或询价。我公司及其雇员对使用本报告及其内容所引发的任何直接或间接损失概不负责。我公司或关联机构可能会持有报告中所提到的公司所发行的证券头寸并进行交易，还可能为这些公司提供或争取提供投资银行业务服务。本报告版权归太平洋证券股份有限公司所有，未经书面许可任何机构和个人不得以任何形式翻版、复制、刊登。任何人使用本报告，视为同意以上声明。