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分子降解胶行业专题：从CRBN-IKZF1/3博弈走向新底物机遇

证券分析师

姓名：刘闯

资格编号：S1350524030002

邮箱：liuchuang@huayuanstock.com


核心观点：在CRBN-IKZF1/3血液瘤分子胶赛道，目前市场主要由跨国药企（BMS/Celgene）锁定；国内的竞争格局，关键或看单品能否做出并被临床验证为同类最佳（BIC）；真正的增量或在于：新靶蛋白（如GSPT1、VAV1）以及差异化疾病领域（自免、实体瘤等）。

为什么需要分子胶：TPD突破“16%不可成药蛋白”，商业潜力较大，分子降解胶是其中路径之一。分子降解胶是TPD平台中技术路径之一，用“让蛋白消失”的事件驱动药理，去撬动过去被视为“不可成药”的较大靶点池，从而打开超越传统小分子/抗体的长期增量空间。人类约16%蛋白被判定为“不可成药”，而目前仅约4%蛋白被传统药物真正利用，分子降解胶又因“小分子、无linker、口服友好”在TPD内部或具备更高成药性和商业化效率。

分子胶是什么+行业发展：分子降解胶通过降解靶蛋白，降低靶蛋白数量，以达到疾病抑制效果。行业已经从“CRBN-IKZF1/3-血液瘤IMiDs升级”转移到“新E3-新底物-新适应症（GSPT1、VAV1、HuR、NEK7等）”，而中国企业当前主要处在CRBN-IKZF1/3赛道的“fastfollow及me-better”阶段，真正的增量或在于平台化能力与差异化靶点管线。我们认为CRBN-IKZF1/3路径已被跨国药企锁定绝大部分 $ \alpha $ ，中国或更多是 $ \beta $博弈；新增量来自新E3、新底物+自免/实体瘤等差异化领域，全球在GSPT1（NSCLC等）、VAV1（自免）、NEK7/HuR（炎症/实体瘤）上快速推进，2026年前后Monte Rosa三大管线和国内HP-001等readout或将成为价格反应的关键时间点。

为什么现在关注分子胶赛道：2025-2027年将迎来Monte Rosa等新E3平台的关键数据读出以及国内HP-001、ICP-490、VAV1降解胶等项目的一期/二期数据。目前国内CRBN-IKZF1/3赛道主要公司为标新生物/诺诚健华/超阳药业/康朴生物/GluBio Therapeutics（格博生物），目前临床前数据显示超阳药业的核心产品HP-001作为口服CRBN分子胶，在CRBN结合力、IKZF1降解效率、底物选择性及临床前模型疗效等方面，均显著优于现有IMiDs与代表性CELMoDs，具备潜在BIC特征。

相关标的公司：美股标的：Monte Rosa；BMS；A股标的：苑东生物；诺诚健华

投资建议：短期建议关注CRBN-IKZF1/3升级品种的份额替代与现金流有望兑现，中长期建议关注新靶点发现平台化能力和自免/实体瘤差异化适应症；国内重点关注HP-001临床读出与VAV1方向的first-in-class机会。

风险提示：研发进展不及预期的风险；专利壁垒风险；行业竞争加剧风险。

分子降解胶行业

1. 赛道价值：从“4%可成药”到“16%不可成药靶点”

1. 技术原理与相对优势（MGD vs 抑制剂）

1. 行业现状：已验证的百亿美元市场+BD热度

1. $ \alpha $在哪里：新底物、新适应症&催化剂

1. 国内外标的公司

1. 风险提示


Target Protein Degrader（分子胶+PROTAC）正是从这 16%的“不可成药”蛋白中寻找 $ \alpha $。

人类拥有19,613个蛋白，现有药物实际利用的“已批准靶点”仅672个（占比 3%），潜在可行靶点约148个（占比 1%），约3,131个蛋白（占比 16%）被界定为“不可成药”，传统小分子/抗体只能在这 4%左右的可成药空间反复“内卷”。

不可成药靶点典型特征：平坦/动态PPI界面、缺乏“深口袋”、3D结构信息缺乏，很难通过传统抑制剂或抗体实现高亲和结合。

分子胶是一类通过诱导蛋白与蛋白之间相互作用，从而实现功能调控的小分子药物。与传统依赖直接结合活性位点的药物不同，分子胶通过“黏合”两个蛋白质，进而靶向那些难以被传统药物靶向的“不可成药”靶点。

图表：人类蛋白组仅有 4%可成药致病基因


图表：不可成药靶点和成药靶点的对比

资料来源：医药速览公众号，华源证券研究所

Table 1. Comparison of druggable and undruggable targets.

druggable targets

undruggable targets

typical examples

kinases; GPCRs; nuclear receptors; ion channels

transcription factors; small GTPases; phosphatases; intrinsically disordered protein; other proteins involved in PPI

binding pocket

well-defined, deep, and narrow

extended and shallow pocket, or even no pocket

ligand

high-affinity ligands

low-affinity ligands

ligand activity

ligand binding does alter target activity

binder of some pockets does not affect target activity

relationship with disease generation

clarified, as disease initiators/activators

clarified, as disease activators or suppressors

3D-structure information

well-resolved

less-investigated


通过不同蛋白质-蛋白质相互作用，分子胶可分为四类

目前主要有四种分子胶：分子降解胶，分子稳定胶，分子抑制胶，分子激活胶

分子胶通常通过诱导蛋白质接近来发挥作用；通过诱导或增强两种蛋白质之间的相互作用，由此可能产生多种生物效应：

1) 靶蛋白降解（通过使靶蛋白与E3连接酶在空间上相互接近实现）--分子胶降解剂

2) 靶蛋白-效应蛋白复合体的稳定化

3) 靶蛋白活性抑制（通过阻断靶蛋白与其下游活性必需天然配体的结合）

4) 靶蛋白活性激活（通过促进靶蛋白与增强其活性的调节蛋白相互作用）

图表：分子胶诱导蛋白质的相互作用


图表：分子降解胶靶向蛋白质降解层面


资料来源：《Screening for molecular glues-Challenges and opportunities》Geoffrey A. Holdgate et；《Discovery of CRBN as a target of thalidomide: a breakthrough for progress in the development of protein degraders》 Junichi Yamamoto et.，基因爱蛋白公众号，华源证券研究所


分子降解胶靶向蛋白降解通路，治疗“不可成药”靶点

不同于传统抑制剂通过占据靶蛋白活性位点来阻断其功能，分子降解胶的作用机制核心在于能够特异性“标记”靶蛋白，从而引导其被细胞自身的蛋白回收降解系统（如泛素-蛋白酶体系统）识别并清除。

分子胶是一种诱导接近的小分子，可以对各种生物过程进行精确的时间控制，例如信号转导、转录、染色质调节以及蛋白质折叠、定位和降解。作为接近的化学诱导剂，分子胶可以通过形成三元复合物促进两种蛋白质的二聚化或共定位，从而产生多种生物学和药理学功能。

“分子胶降解剂”（MGD）是指分子胶的亚类，其中结合配偶体是E3泛素连接酶（E3连接酶）。E3连接酶将泛素转移到底物蛋白上，通常通过蛋白酶体靶向该蛋白进行降解。降解型分子胶诱导天然或非天然目的蛋白（POI）被E3泛素化，并导致蛋白质的蛋白酶体降解。

图表：泛素-蛋白酶体途径介导的蛋白质降解


图表：分子降解胶定义为通过影响靶蛋白和E3连接酶，靶向蛋白降解通路的小分子药物


资料来源：Monte Rosa《Mining the CRBN Target Space Redefines Rules of Neosubstrate Engagement》；医药魔方Pro公众号，华源证券研究所


靶向蛋白降解治疗：分子降解胶和PROTAC

分子降解胶对靶蛋白要求更低，可靶向更多不可成药靶点，但是其动态机制导致合理化设计更难。

PROTACs是一种利用细胞自身的泛素-蛋白酶体系（UPS）来降解特定蛋白质的技术。PROTAC分子由三部分组成：E3泛素连接酶配体、目标蛋白配体和连接这两个配体的柔性链接器。PROTAC通过促进目标蛋白的泛素化，标记其为降解对象，随后由26S蛋白酶体识别并降解。

分子胶通常被定义为：通过与两个蛋白质表面相互作用，从而诱导或增强这两个蛋白质彼此间亲和力的小分子。

分子降解胶对靶向蛋白要求更低，可靶向更多不可成药靶点

• 单个分子胶可能仅对E3或POI一方有亲和力。它先结合有亲和力的蛋白（如 CRBN），其暴露在“结合口袋”外的部分与周围残基协同形成新界面，招募另一方蛋白（如CK1a）。

• 分子胶仅需POI表面存在可泛素化赖氨酸，无需高亲和结合位点。

图表：分子降解胶和PROTAC结构差距


PROTAC要求靶蛋白和E3连接酶同时拥有“结合口袋”

• PROTAC分子通过配体结合E3连接酶，同时通过弹头结合POI（靶蛋白）时，形成E3-PROTAC-POI三元复合物。在此复合物中，E3连接酶催化POI的泛素化修饰，进而导致POI被蛋白酶体降解。

• PROTAC需满足两个条件：靶蛋白表面存在可泛素化的暴露赖氨酸残基；存在弹头”结合口袋“（无需高亲和力活性位点）。



资料来源：《Molecular glue-mediated targeted protein degradation: A novel strategy in small-molecule drug development》Xueqiang Tan et；华源证券研究所.

分子降解胶行业

1. 赛道价值：从“4%可成药”到“16%不可成药靶点”

1. 技术原理与相对优势（MGD vs 抑制剂）

1. 行业现状：已验证的百亿美元市场 + BD热度

1. $ \alpha $在哪里：新底物、新适应症&催化剂

1. 国内外标的公司

1. 风险提示


• 小分子抑制剂通过直接和靶蛋白结合，以底物竞争、改变蛋白结构，或者阻碍蛋白构象转变等方式降低靶蛋白活性。

图表：小分子抑制剂结合靶蛋白


资料来源：生物医药联盟公众号；华源证券研究所


分子降解胶作用机制：改变E3构象→招募新底物→泛素化→降解

图表：分子降解胶作用机制


OPEN Sensor loop contacts HB and BPC


OPEN Drug binding in tri-Trp pocket


OPEN Sensor loop adopts β-hairpin conformer



CLOSED CLOSED TBD & Lon close, Substrate binding stabilized by N-terminal belt


分子降解胶vs小分子抑制剂--不可成药靶点，低剂量高效，低耐药性

分子胶通过降解靶向蛋白（致病基因）来治疗疾病，在完成一轮靶蛋白降解后自身可以循环使用，继续催化下一个靶蛋白降解

分子降解胶优势：1）低剂量高效。分子降解胶可以循环使用、催化了“泛素化-降解”这一事件后，自身被释放，可继续催化下一个靶蛋白的降解。这意味着低剂量的分子胶即可实现高效、持久的靶蛋白清除，显著区别于需要持续占据靶点或高浓度蓄积的传统细胞毒剂和抑制剂；

2) 靶向“不可成药”靶点：分子胶不依赖于靶蛋白的活性位点或传统小分子”结合口袋“。而是通过重塑蛋白表面互补性来诱导蛋白-蛋白相互作用；3）潜在的低耐药性：由于其催化、瞬态的作用方式以及对蛋白相互作用的调控，理论上比需要持续占据靶点的小分子抑制剂更不易诱发耐药突变。

分子胶降解剂(TPD类降解剂)

传统疗法(小分子抑制剂/细胞毒药物)

核心作用机制

靶蛋白结合降解酶催化靶蛋白降解:诱导靶蛋白与E3连接酶结合,引发泛素化标记后被蛋白酶体降解。分子胶可循环使用。

单靶蛋白抑制:通过持续占据靶蛋白的活性位点(如酶活性中心)来可逆地抑制其功能,并不直接减少靶蛋白的数量。

靶点范围

可靶向“不可成药”靶点:不依赖传统的“结合口袋”

局限于“可成药”靶点:依赖靶蛋白存在明确的、可被小分子结合的活性位点

耐药性潜力

潜在低耐药性:其催化、瞬态的作用方式减少了给靶蛋白施加持续选择压力,理论上更不易诱发针对靶点的耐药突变。

易产生耐药:需要持续高浓度地抑制靶点,易导致靶点突变或表达上调等,从而产生耐药性。

剂量与副作用

低剂量高效:因催化/循环特性,低剂量即可实现长效降解,可能有助于降低副作用

高剂量需求:为维持靶点抑制效果,通常需要较高剂量和频繁给药,可能导致脱靶毒性等副作用。

成药性

分子量小(通常<500Da),具备良好的口服生物利用度和细胞膜穿透能力。

传统小分子药物一般也具有较好的成药性;但大分子药物(如抗体)则存在口服吸收差的问题。

资料来源：生物偶联圈公众号；华源证券研究所

分子降解胶行业

1. 赛道价值：从“4%可成药”到“16%不可成药靶点”

1. 技术原理与相对优势（MGD vs 抑制剂）

1. 行业现状：已验证的百亿美元市场 + BD热度

1. $ \alpha $在哪里：新底物、新适应症&催化剂

1. 国内外标的公司

1. 风险提示


行业已上市药物集中在血液瘤市场，销售额达数百亿美金

目前上市分子降解胶主要应用在血液瘤市场，每年达100亿美元。

分子胶降解剂上市药物较少，主要包括：沙利度胺（thalidomide）、来那度胺（lenalidomide；商品名：Revlimid）和泊马度胺（pomalidomide；商品名：Pomalyst）。

来那度胺和泊马度胺峰值销售161.5亿美元（2021年），近年因专利到期回落至93亿美元左右（2024年）。

2020-2023年，来那度胺与泊马度胺全球销售额累计突破500亿美元，来那度胺为核心产品，2021年峰值销售额达128.2亿美元。

泊马度胺凭借复发难治骨髓瘤适应症持续增长，2024年销售额35.5亿美元 （2019-2024年CAGR 10.4%）。

图表：来那度胺与泊马度胺全球销售额


Revlimid（来那度胺）全球年销售额/亿美元 Pomalyst/lmnovid（泊马度胺）全球年销售额/亿美元

图表：现有已上市分子降解胶

药品名称

研发机构

靶点

疾病

研发途径

中国最高研发阶段

中国最高研发阶段开始日期

美国最高研发阶段

美国最高研发阶段开始日期

来那度胺

Celgene(Bristol-Myers Squibb)

CRBN;CK1α;IKZF3;IKZF1

多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤

偶然发现

批准上市

2012-12-21

批准上市

2005-12-27

泊马度胺

Celgene(Bristol-Myers Squibb)

CRBN;IKZF3;IKZF1

多发性骨髓瘤、卡波西肉瘤、骨髓纤维化、AL淀粉样变性、移植物抗宿主病

偶然发现

批准上市

2020-11-10

批准上市

2013-02-08

沙利度胺

Grünenthal;Celgene(Bristol-Myers Squibb)

CRBN;IKZF3;IKZF1

多发性骨髓瘤、麻风结节性红斑、间皮瘤、AL淀粉样变性、克罗恩病

偶然发现

批准上市

1982-12-31

批准上市

1998-07-16

资料来源：医药魔方；BMS年报；华源证券研究所


多发性骨髓瘤患者人数众多，且来那度胺已经被列为一线疗法

据WHO，2022年全球新发多发性骨髓癌超30万例，我国新发多发性骨髓癌患者超3万例，是第二大血液癌症。

中国2024年多发性骨髓瘤指南中，来那度胺已是：1）适于移植患者诱导治疗VRd（硼替佐米/来那度胺/地塞米松）组合核心成分；2）不适合移植患者的初始诱导方案DRd（CD38单抗/来那度胺/地塞米松）一线推荐药物；3）维持治疗关键药物之一。

图表：2022年全球多发性骨髓瘤患者超30万例（人）

图表：目前指南中来那度胺为一线疗法


1. 适于移植患者的诱导治疗可选下述方案强推荐：

• 砌替佐米/米那度胺/地塞米松（VRd）

• 砌替佐米/环磷酰胺/地塞米松（VCd）

• 砌替佐米/沙利度胺/地塞米松（VTd）

• 如经济条件允许，可在上述方案中加入 CD38单抗，出现神经病变可更换为二代蛋白酶体抑制剂 $ ^{[23-25]} $

1. 不适合移植患者的初始诱导方案，除以上方案外尚可选用以下方案

强推荐：

• CD38单抗/来那度胺/地塞米松（DRd）

• CD38单抗/硼替佐米/美法仑/醋酸泼尼松 （D-VMP）

图表：不同阶段的多发性骨髓瘤诊疗指南

活动性多发性骨髓瘤

诱导治疗

维持治疗

首次复发治疗

多线复发治疗

治疗目标

快速减少肿瘤细胞数量，降低肿瘤负荷，控制症状。

减缓复发时间。

获得最大程度的缓解，延长PFS时间。

提高患者生活质量在此基础上尽可能获得最大程度缓解。

治疗方案

无论患者是否行自体造血干细胞移植，硼替佐米/来那度胺/地塞米松三药联合方案是首选的标准治疗方案，硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松联合方案为肾功能不全患者的首选方案，有条件者，可以在此基础上加用抗CD38单抗，可进一步改善疗效及生存。

常用硼替佐米、伊沙佐米、来那度胺、沙利度胺单药或联合地塞米松。达雷妥尤单抗/卡非佐米+来那度胺也可用于高危患者的维持治疗。维持治疗的时间至少2年，建议维持治疗至疾病复发、进展。

选择蛋白酶体抑制剂+免疫调节剂+抗CD38单抗or核输出蛋白抑制剂等的3~4药联合化疗。

考虑使用新药+细胞毒药物(苯达莫司汀)等的2-4药联合化疗。

资料来源：中国多发性骨髓瘤诊治指南（2024年修订）；摩熵咨询《市场研究专题报告一多发性骨髓瘤药物》报告；华源证券研究所


第二代IMiDs--来那度胺/泊马度胺增强CRBN亲和力，降低毒性

沙利度胺（thalidomide）最初于1950年代作为抗妊娠反应药物上市，后因致畸性被撤市。但其具有免疫调节（如增强T/NK细胞活性）、抗血管生成及抑制肿瘤坏死因子- $ \alpha $ （TNF- $ \alpha $ ）等潜在作用。2006年批准与地塞米松联用治疗新发的多发性骨髓瘤。沙利度胺致畸性强，全性更强的来那度胺被开发。

泊马度胺与来那度胺CRBN结合位点存在差异，泊马度胺亲和力更强，抗MM作用更强，且可有效抑制对来那度胺耐药的MM细胞增殖。《Immunomodulatory drugs (IMiDs) in multiple myeloma》表明，相较于沙利度胺、来那度胺，泊马度胺的免疫调节作用更强，抗感染及抗增殖活性均相对更高，其效力是来那度胺的10倍，沙利度胺的100倍。

图表：第一代和第二代分子降解剂结构对比


图表：第一代和第二代分子降解剂临床对比

药物

ORR(总缓解率)

中位PFS(无进展生存期)

中位OS(总生存期)

关键研究/方案

来那度胺

60%-80%(RRMM/RD方案)

13.4个月(RRMM/RD)

38个月(RRMM/RD)

MM-009/010试验(联合地塞米松)

泊马度胺

35%-68%(RRMM/Pd方案)

4.2个月(RRMM/Pd)

11.9-15个月(RRMM/Pd)

MM-003试验(联合地塞米松)

沙利度胺

30%-50%(RRMM/TD方案)

有限优势

未明确

TD方案(联合地塞米松)

伊沙佐米

60%-70%(RRMM/IRd方案)

18.5个月(RRMM/IRd)

未明确

TOURMALINE-MM1试验(联合来那度胺)

帕比司他

66%-76%(RRMM/联合硼替佐米)

20.6个月

未明确

II期临床试验(联合硼替佐米)


第三代CELMoDs--Mezigdomide/iberdomide

Mezigdomide及iberdomide等新一代CELMoDs（Cereblon E3 ligase modulators）通过强效降解IKZF1/3转录因子，实现双重抗肿瘤机制：直接诱导骨髓瘤细胞凋亡，并解除免疫抑制（提升IL-2分泌、激活T/NK细胞），显著优于传统IMiDs（如来那度胺）。

图表：第三代CELMoDs和第二代IMiDs对比

Immunomodulatory drugs

Iberdomide

Mezigdomide

Lenalidomide

Pomalidomide

Iberdomide

Mezigdomide

Cereblon binding

√

√

√

√

Targeted protein degradation

√

√

√

√

Tumor antiproliferation

√

√

√

√

Tumor apoptosis

√

√

√

√

Immune stimulation

√

√

√

√

Synergistic combinations

√

√

√

√


分子降解胶/PROTAC近几年BD加速、各大MNC争相布局临床前资产

商业验证+BD定价或证明分子降解胶行业拥有成为大单品+平台溢价的能力。

2023-2025年，BMS、诺华、罗氏等Top20跨国药企通过超30笔交易加速抢占分子胶赛道，多笔交易金额达到20亿美元以上（首付款+里程碑）。平台技术成为重要交易标的，包括达歌生物GlueXplorer $ ^{\circled{*} } $平台、Monte Rosa的QuEEN等均获得大药企布局。

图表：2023-2025年分子降解胶/PROTAC领域BD情况

受让方

转让方

交易时间

管线名称

临床阶段

首付款/百万美元

里程碑/百万美元

Merck & Co.

Proxygen

2023/4/5

molecular glue degraders

临床前

未披露

2,550.00

Incyte

BioTheryX

2023/4/5

molecular glue degraders

临床前

13

347

Astellas Pharma

Cullgen

2023/6/15

cell cycle(a) program

临床前

35

未披露

Astellas Pharma

PeptiDream

2023/7/25

three additional targets

临床前

22.88

785.48

Astellas Pharma

PeptiDream

2023/7/25

novel protein degraders for two targets

临床前

22.88

785.48

Genentech

Orionis Biosciences

2023/9/20

small molecule monovalent glues

临床前

47

2,000.00

Roche

Monte Rosa Therapeutics

2023/10/17

QuEEN discovery engine; molecular glue degraders

临床前

50

2,000.00

Bristol-Myers Squibb

Orum Therapeutics

2023/11/6

BMS-986497

临床前

100

未披露

Merck & Co.

C4 Therapeutics

2023/12/12

DACs for three additional targets; DAC for one oncology target

临床前

10

未披露

Bristol-Myers Squibb

Proxima

2024/2/13

additional therapeutic programs

临床前

未披露

674

Bristol-Myers Squibb

Proxima

2024/2/13

new small molecule therapeutics

临床前

未披露

674

Novo Nordisk

Neomorph

2024/2/26

molecular glue discovery platform; molecular glue degraders for cardiometabolic

临床前

未披露

未披露

Merck KGaA

C4 Therapeutics

2024/3/4

two targeted protein degraders

临床前

16

740

Gilead Sciences

Nurix Therapeutics

2024/4/2

Candidates for novel targeted protein degrader therapies

临床前

未披露

未披露

Erasca

嘉越医药

2024/5/17

JYP0015

临床前

20

345

Takeda Pharmaceuticals

达歌生物

2024/5/23

多靶点新型分子胶降解剂; GlueXplorer® platform

临床前

未披露

未披露

资料来源：医药魔方；华源证券研究所

受让方

转让方

交易时间

管线名称

临床阶段

首付款/百万美元

里程碑/百万美元

Vertex Pharmaceuticals

Orum Therapeutics

2024/7/16

degrader-antibody conjugates

临床前

15

930

Vertex Pharmaceuticals

Orum Therapeutics

2024/7/16

TPD2 technology

15

930

AstraZeneca

PineTree Therapeutics

2024/7/23

pan-EGFR degrader

临床前

45

未披露

Eisai

Seed Therapeutics

2024/8/6

molecular glue degraders

临床前

未披露

未披露

Pfizer

Triana Biomedicines

2024/10/15

molecular glue degraders

临床前

49

1,500.00

Novartis

Monte Rosa Therapeutics

2024/10/28

MRT-6160; other VAV1 MGDs

临床I期

150

2,100.00

Biogen

Neomorph

2024/10/29

molecular glue degraders

临床前

未披露

1450

Eli Lilly

Magnet Biomedicine

2025/2/28

molecular glue therapeutics

临床前

未披露

1250

Sanofi

Nurix Therapeutics

2025/4/2

undisclosed program targeting TF

临床前

未披露

465

Genentech

Orionis Biosciences

2025/5/21

small-molecule monovalent glue medicines

临床前

105

未披露

Gilead Sciences

Kymera Therapeutics

2025/6/25

oral molecular glue CDK2 degraders

临床前

85

未披露

Novartis

Monte Rosa Therapeutics

2025/9/15

degraders to treat immune-mediated diseases; two preclinical immunology portfolio

临床前

120

未披露

Astellas Pharma

FIMECS

2025/11/27

targeted protein degradation

临床前

2.63

98.76

Astellas Pharma

FIMECS

2025/11/27

RaPPIDS™

2.63

98.76

奥赛康药业

阿诺医药

2025/12/30

AN9025

I期临床

4.87

222.12


附录：三代分子降解胶临床结果对比（仅骨髓瘤适应症）

来那度胺

泊马度胺

Iberdomide

Mezigdomide

主要适应症

初治多发性骨髓瘤(NDMM)患者

复发难治性多发性骨髓瘤(RRMM)

初治多发性骨髓瘤(NDMM)患者

复发难治性多发性骨髓瘤(RRMM)

临床阶段

回顾性文献对比

IIIb期(NCT01712789)

I/II期试验(NCT02773030)

I/II期试验(NCT03374085)

患者人数

回顾性文献对比

682例

466例

101例

患者基线特征

回顾性文献对比一线，初治

中位年龄66岁（中位既往治疗线数5线；100%对来那度胺耐药，100%对硼替佐米耐药，80.2%双重耐药二线，来那度胺耐药

基线尚未披露，患者入组标准为一线初治患者一线，初治

三重耐药患者（对IMiD®/PI/抗CD38单抗均耐药），其中：30%接受过抗BCMA治疗；40%存在浆细胞瘤三线，二代分子降解剂/CD38耐药

典型治疗方案

RDc方案，即来那度胺联合地塞米松治疗直至疾病进展的方案；TDc方案，即沙利度胺联合地塞米松治疗直至疾病进展的方案。

泊马度胺4mg口服(d1-21/28天周期)+地塞米松40mg(≤75岁)或20mg(>75岁)(d1,8,15,22)

Iberdomide+CD38单抗+地塞米松

Mezigdomide1.0mg口服(d1-21/28天周期)+地塞米松

核心疗效数据

中位缓解持续时间(DOR):7.4个月

完全缓解率(CR):23%(7个月)

中位缓解持续时间(DOR):7.6个月；中位随访时间:7.5个月

客观缓解率(ORR):32.6%

客观缓解率(ORR):95%(7-22个月)

客观缓解率(ORR):41%

OS:0.32-0.44(HR)

中位无进展生存期(PFS):4.6个月

完全缓解率(CR):68%(22个月)

中位无进展生存期(PFS):4.4个月(95%CI3.0-5.5)

PFS:0.32-0.64(HR)

中位总生存期(OS):11.9个月

微小残留病转阴率:64%(n=48)

主要安全性特征

血液学事件(3级和4级):RDc方案对比TDc方案HR5.39(1.98-19.42)

≥3级血液学毒性：中性粒细胞减少(49.7%)、贫血(33.0%)、血小板减少(24.1%)；≥3级非血液学毒性：感染(28.1%)，肺炎(10.9%)。

≥3级血液学毒性：中性粒细胞减少(78.7%)；感染(90.7%，其中3级46.7%/4级5.3%)

≥3级血液学毒性：中性粒细胞减少(76%)，发热性中性粒细胞减少；感染(65%，其中3级29%/4级6%)

资料来源：BMS Hematology PPT；Clinical Trials；《Safety and efficacy of pomalidomide plus low-dose dexamethasone in STRATUS (MM-010): a phase 3b study in refractory multiple myeloma》Meletios A Dimopoulos等；华源证券研究所

分子降解胶行业

1. 赛道价值：从“4%可成药”到“16%不可成药靶点”

1. 技术原理与相对优势（MGD vs 抑制剂 vs PROTAC）

1. 行业现状：已验证的百亿美元市场 + BD热度

1. $ \alpha $在哪里：新底物、新适应症&催化剂

1. 国内外标的公司

1. 风险提示


分子胶行业壁垒高：两头设计，配体发现具有偶然性

新的分子胶的降解剂的发现往往来自偶然或合理性的发现，合理性的设计非常具有挑战性，这是由于，分子胶的独特的作用机制、对PPI界面的了解有限以及必要可配位点的缺乏等。

当前分子胶开发的挑战主要包括三方面：1）无法理性设计；2）缺乏理想分子胶库；3）MOA研发体系复杂。


无法理性设计

历史上成功的分子胶发现具有偶然性

分子胶作用方式极为精细，“牵一发而动全身”

三元复合物晶体结构/冷冻电镜结构都难得到，以及CRBN和靶点蛋白在结合分子胶前后有构象变化，根据目前少量的三维结构，采用计算生物等方法来设计分子胶药物目前不可能，整个领域还需要更多的积累和数据

高度依赖公司对蛋白结构，化合物结构和活性关系的大量数据及经验积累


缺乏理想分子胶库

大部分研发企业构建分子胶库时不得不模仿度胺类药物分子骨架

缺乏多样性的分子胶库，仅能发现针对“传统靶点”的分子胶，对创新靶点无能为力

缺乏化学，生物和计算高质量数据的指导

分子胶库的质量，直接决定分子胶开发的上限


复杂的MOA研究体系

>筛出一个分子胶仅仅是“万里长征第一步”，距离PCC之间需要跨越复杂的MOA研究验证工作

分子胶MOA验证需要回答多种问题：是否有CRBN-分子胶-靶点的三元复合物的形成？是否真的通过UPS系统产生作用？在细胞中会降解/下调何种蛋白？直接降解底物还是间接调控？是否会脱靶？

需具备对分子胶MOA的深入理解和成体系的研究方法论，而非草率确定靶点和分子胶

资料来源：医药魔方Pro公众号；达歌生物；华源证券研究所


CRBN/IKZF(1/3)是目前分子胶E3泛素连接酶研究最成熟靶点

IKZF的异常表达与血液瘤的发展密切相关，目前大量分子降解胶通过CRBN（E3连接酶）靶向IKZF降解。

CRBN底物涵盖转录因子（IKZF1/3、SALL4、IRF4）、翻译调控因子（GSPT1）、信号通路激酶（CK1α）等，广泛参与细胞分化、增殖、存活及免疫应答。CRBN（Cereblon）作为E3泛素连接酶复合体的底物识别亚基，通过结合小分子配体（如沙利度胺、来那度胺等）调控多种底物蛋白的泛素化降解。

IKZF1（Ikaros）与IKZF3（Aiolos）：锌指转录因子，分别调控B/T细胞分化、免疫球蛋白基因重排及浆细胞分化、细胞周期和抗凋亡信号，是多发性骨髓瘤（MM）发病的关键驱动因子，其降解可阻断MM细胞存活信号。在肿瘤领域，IKZF1和IKZF3的异常表达与多种血液系统恶性肿瘤的发生和发展密切相关。例如，在多发性骨髓瘤（MM）中，IKZF1和IKZF3的过度表达导致恶性浆细胞的大量增殖。

图表：CRBN/IKZF降解通路


资料来源：基因爱蛋白公众号；华源证券研究所

图表：CRBN还可靶向其他靶蛋白，如GSPT1等



分子降解胶赛道竞争集中在CRBN/IKZF靶点

药品名称

研发机构(类型)

靶点

疾病

中国最高研发阶段

中国最高研发阶段开始日期

美国最高研发阶段

美国最高研发阶段开始日期

iberdomide

Celgene(Top20 MNC)

CRBN;IKZF1;IKZF3

弥漫性大B细胞淋巴瘤;滤泡性淋巴瘤;多发性骨髓瘤

申请上市

2025-12-27

申请上市

2026-02-17

mezigdomide

Celgene(Top20 MNC)

CRBN;IKZF1;IKZF3

急性淋巴细胞白血病;急性髓系白血病;多发性骨髓瘤

III期临床

2022-08-29

III期临床

2022-08-29

戈可度胺

Celgene(Top20 MNC)

CRBN;IKZF1;IKZF3

非霍奇金淋巴瘤;大B细胞淋巴瘤(差异化疾病)

III期临床

2024-04-10

III期临床

2024-04-10

GT919

标新生物

CRBN;IKZF1;IKZF3

血液系统肿瘤;多发性骨髓瘤

II期临床

2025-07-16

临床前

GT929

标新生物

CRBN;IKZF1;IKZF3

非霍奇金淋巴瘤;弥漫性大B细胞淋巴瘤;多发性骨髓瘤

I/II期临床

2024-02-07

临床前

ICP-490

诺诚健华

CRBN;IKZF1;IKZF3

非霍奇金淋巴瘤;多发性骨髓瘤

I/II期临床

2022-12-23

临床前

HP-001

上海超阳

CRBN;IKZF1;IKZF3

癌症;白血病;非霍奇金淋巴瘤;多发性骨髓瘤

I/II期临床

2025-10-11

临床前

ICP-538

诺诚健华

CRBN;VAV1

自身免疫性疾病;多发性硬化症

I期临床

2026-02-26

临床前

WBC100

卫本药业

CHIP;c-Myc

实体瘤;胰腺癌;白血病;急性髓系白血病

I期临床

2021-07-20

临床前

DEG6498

达歌生物

CRBN;HuR

实体瘤;肺癌;肝癌;肝细胞癌;乳腺癌;黑色素瘤;胶质母细胞瘤;结直肠癌;滑膜肉瘤;胰腺导管癌;施万细胞瘤

I期临床

2025-11-04

申报临床

2025-02-11

DKY709

Novartis(Top20 MNC)

CRBN;IKZF2

非小细胞肺癌;三阴性乳腺癌;鼻咽癌;黑色素瘤结直肠癌

I期临床

2024-03-22

I期临床

2019-03-27

epaldeudomide

康朴生物

CRBN;IKZF1;IKZF3

慢性淋巴细胞白血病;弥漫性大B细胞淋巴瘤;多发性骨髓瘤

I期临床

2024-04-02

I/II期临床

2020-11-24

FD-001

分迪药业

CRBN;GSPT1

急性髓系白血病;非霍奇金淋巴瘤;多发性骨髓瘤;骨髓增生异常综合征

I期临床

2023-11-03

临床前

ST-01156

Seed Therapeutics

DCAF15;RBM39

肝细胞癌;血液系统肿瘤;胆道癌

I期临床

2026-02-04

I期临床

2025-09-29

HRS-3738

恒瑞医药

not available;CRBN

非霍奇金淋巴瘤;多发性骨髓瘤

I期临床

2022-05-06

临床前

GLB-001

GluBio Therapeutics

CRBN;CK1α

急性髓系白血病;骨髓纤维化;骨髓增生异常综合征

I期临床

2024-04-01

I期临床

2023-11-24

GLB-002

GluBio Therapeutics

CRBN;IKZF1;IKZF3

非霍奇金淋巴瘤;弥漫性大B细胞淋巴瘤;多发性骨髓瘤

I期临床

2023-11-22

临床前

ZB-002

上海药物研究所;贵州医科大学;致本医药

not available;AR

去势抵抗前列腺癌

申报临床

2025-11-26

临床前

BPHY-08

百极弘烨

CRBN;IKZF;IKZF1;ZFP91

非霍奇金淋巴瘤;多发性骨髓瘤

申报临床

2023-04-22

临床前

avadomide

Celgene(Top20 MNC)

CRBN;IKZF1;IKZF3

肝细胞癌;黑色素瘤;慢性淋巴细胞白血病;非霍奇金淋巴瘤

临床前

II期临床

2019-02-08

资料来源：医药魔方；华源证券研究所


分子降解胶赛道竞争集中在CRBN/IKZF靶点

药品名称

研发机构(类型)

靶点

疾病

中国最高研发阶段

中国最高研发阶段开始日期

美国最高研发阶段

美国最高研发阶段开始日期

BMS-986463

Bristol-Myers Squibb(Top20 MNC)

CRBN;WEE1

非小细胞肺癌;卵巢癌;子宫浆液性癌

临床前

I期临床

2024-06-26

KPG-121

康朴生物

CRBN;CK1α;IKZF1;IKZF3

急性髓系白血病;骨髓增生异常综合征;去势抵抗前列腺癌

临床前

I期临床

2018-06-26

BTX-1188

BioTheryX

IKZF1;IKZF3;GSPT1

实体瘤;急性髓系白血病;非霍奇金淋巴瘤

临床前

I期临床

2021-12-03

BMS-986460

Bristol-Myers Squibb(Top20 MNC)

not available;CRBN

去势抵抗前列腺癌

临床前

I期临床

2023-10-05

REM-422

Remix Therapeutics

MYB;U1 snRNP

急性髓系白血病;骨髓增生异常综合征;腺样囊性癌

临床前

I/II期临床

2023-11-07

BMS-986497

Bristol-Myers Squibb(Top20 MNC)

CRBN;CD33;GSPT1

急性髓系白血病;骨髓增生异常综合征

临床前

I期临床

2024-05-17

MRT-6160

Novartis(Top20 MNC);Monte Rosa Therapeutics

CRBN;VAV1

自身免疫性疾病;类风湿性关节炎;炎症性肠病

临床前

I期临床

2024-09-19

cemsidomide

C4 Therapeutics

CRBN;IKZF1;IKZF3

非霍奇金淋巴瘤;多发性骨髓瘤

临床前

II期临床

2025-12-16

CYRS1542

Cyrus Therapeutics

CRBN;GSPT1

实体瘤

临床前

申报临床

2025-04-30

BMS-986397

Celgene(Top20 MNC)

CRBN;CK1α

急性髓系白血病;骨髓增生异常综合征

临床前

I期临床

2021-07-07

MRT-2359

Monte Rosa Therapeutics

CRBN;GSPT1

实体瘤;非小细胞肺癌;小细胞肺癌;HR阳性乳腺癌;前列腺癌

临床前

I/II期临床

2022-09-19

REC-1245

Recursion Pharmaceuticals

RBM39;DCAF15

实体瘤;卵巢癌(差异化疾病);淋巴瘤

临床前

I/II期临床

2024-11-07

STAR-LLD

Starton Therapeutics

CRBN;CK1α;IKZF1;IKZF3

慢性淋巴细胞白血病;多发性骨髓瘤

临床前

II期临床

2025-06-12

PIN-5018

Pin Therapeutics

CRBN;CK1α

癌症;实体瘤;涎腺癌;腺样囊性癌

临床前

申报临床

2025-04-17

BMS-986470

Bristol-Myers Squibb(Top20 MNC)

CRBN;WIZ;ZBTB7A

镰状细胞病

临床前

I/II期临床

2024-07-01

MRT-8102

Monte Rosa Therapeutics

CRBN;NEK7

炎症(未指明);心血管风险(差异化疾病)

临床前

I期临床

2025-08-12

BMS-986506

Bristol-Myers Squibb(Top20 MNC);Evotec

not available

肾透明细胞癌

临床前

I期临床

2025-09-29

资料来源：医药魔方；华源证券研究所


分子降解胶适应症集中在血液瘤，新增量在新适应症突破

在CRBN-IKZF1/3血液瘤分子胶赛道，目前市场主要由跨国药企（BMS/Celgene）锁定；国内的竞争格局，关键或看单品能否做出并被临床验证为同类最佳（BIC）；真正的增量或在于：新靶蛋白（如GSPT1、VAV1）以及差异化疾病领域（自免、实体瘤等）。

图表：医药魔方临床分子降解胶靶点/适应症/公司

E3连接酶

靶点

疾病

研发机构(类型)

CRBN

IKZF1;IKZF3

弥漫性大B细胞淋巴瘤;滤泡性淋巴瘤;多发性骨髓瘤;非霍奇金淋巴瘤

Celgene;标新生物;诺诚健华;上海超阳;康朴生物;GluBio Therapeutics;C4 Therapeutics

CRBN

CRBN;CK1α;IKZF1;IKZF3

急性髓系白血病;骨髓增生异常综合征;去势抵抗前列腺癌;多发性骨髓瘤

康朴生物;Starton Therapeutics

CRBN

IKZF;IKZF1;ZFP91

非霍奇金淋巴瘤;多发性骨髓瘤

百极弘烨

CRBN

CD33;GSPT1

急性髓系白血病;骨髓增生异常综合征

Bristol-Myers Squibb

CRBN

IKZF1;IKZF3;GSPT1

实体瘤;急性髓系白血病;非霍奇金淋巴瘤

BioTheryX

CRBN

CK1α

急性髓系白血病;骨髓纤维化;骨髓增生异常综合征;实体瘤;涎腺癌;

GluBio Therapeutics;Celgene;Pin Therapeutics

CRBN

VAV1

自身免疫性疾病;多发性硬化症;类风湿性关节炎;炎症性肠病

诺诚健华;Novartis;Monte Rosa Therapeutics

CRBN

GSPT1

非霍奇金淋巴瘤;多发性骨髓瘤;骨髓增生异常综合征;实体瘤;;非小细胞肺癌;小细胞肺癌;HR阳性乳腺癌;前列腺癌

分迪药业;Cyrus Therapeutics;Monte Rosa Therapeutics

CHIP

c-Myc

实体瘤;胰腺癌;白血病;急性髓系白血病

卫本药业

CRBN

HuR

实体瘤;肺癌;肝癌;肝细胞癌;乳腺癌;黑色素瘤;胶质母细胞瘤;结直肠癌;滑膜肉瘤;胰腺导管癌;施万细胞瘤

达歌生物

CRBN

IKZF2

非小细胞肺癌;三阴性乳腺癌;鼻咽癌;黑色素瘤结直肠癌

Novartis

DCAF15

RBM39

肝细胞癌;血液系统肿瘤;胆道癌

Seed Therapeutics

NA

AR

去势抵抗前列腺癌

上海药物研究所;贵州医科大学;致本医药

CRBN

WEE1

非小细胞肺癌;卵巢癌;子宫浆液性癌

Bristol-Myers Squibb

DCAF15

RBM39

实体瘤;卵巢癌;淋巴瘤

Recursion Pharmaceuticals

CRBN

WIZ;ZBTB7A

镰状细胞病

Bristol-Myers Squibb

CRBN

NEK7

炎症(未指明);心血管风险(差异化疾病)

Monte Rosa Therapeutics

资料来源：医药魔方；华源证券研究所

图表：医药魔方临床分子降解胶靶点/适应症/公司

企业类型

代表企业

核心管线

技术优势

国际企业

BMS

mezigdomide(III期)、golcadomide(III期)

CRBN/IKZF血液瘤布局

MonteRosa

MRT-8102(I/II期)、MRT-2359(I/II期)

新靶点(GSPT1/NEK7)突破

Novartis

MRT-6160(I期)

VAV1自免疾病

中国企业

达歌生物

DEG-6498(IND)

HuR降解剂全球首报

诺诚健华

ICP-538

全球第二VAV1

百济神州

BG-60366

靶向EGFR的嵌合式降解激活化合物

苑东生物

HP-001(I期)

临床前疗效优于三代分子降解胶


潜在新适应症（VAV1）：T/B细胞激活导致的自体免疫疾病

VAV1是一种关键的支架蛋白和信号分子，位于T细胞和B细胞受体的下游一一这一功能已通过多项CRISPR筛选和VAV1基因敲除小鼠实验得到证实。 VAV1的降解预计将影响T细胞和B细胞的功能。

潜在适应症：自身免疫/炎症性疾病包括炎症性肠病（410万患者）、类风湿关节炎（620万患者）、多发性硬化（130万患者）和重症肌无力 （约30万患者）。

图表：VAV1路线已有上市药物


图表：VAV1通过调控T/B细胞功能抑制免疫系


VAV1 signaling increases cytokine production, proliferation, and differentiation


为维持生长，MYC驱动型肿瘤依赖于蛋白质翻译。这种成瘾性使其对翻译终止因子GSPT1产生依赖，所以GSPT1成为MYC驱动型肿瘤的治疗靶点。 GSPT1分子胶降解剂通过降解GSPT1实现对MYC驱动型肿瘤的精准干预。

潜在适应症：NSCLC（非小细胞肺癌）；SCLC（小细胞肺癌）；Lung NE（肺癌）；前列腺癌；乳腺癌。

图表：GSPT1机制


图表：GSPT1分子降解胶（MRT-2359）在临床前 NSCLC/SCLC/Lung NE模型中均可调节MYC表达

资料来源：Monte Rosa《Q4 and Full Year 2024 Earnings Call and Pipeline Update：Proteome Editing Through Molecular Glue Degraders Innovating Beyond New Heights | March 2025》；《From Serendipity to Rational Design： Taking Molecular Glue Degraders to New Heights | October 2023》；华源证券研究所


潜在新适应症（NEK7）：炎症相关的心血管类疾病

与小分子抑制剂不同，MRT-8102（NEK7分子降解胶）诱导催化性NEK7降解，实现长期炎症小体解体，并持续抑制细胞因子释放。通过抑制NLRP3组装，MRT-8102可阻止细胞焦亡介导的炎症因子及损伤相关分子模式的释放，而二者正是驱动疾病进展的关键病理因素。相比之下，单/双特异性生物制剂无法抑制细胞焦亡，导致对疾病病理驱动因素阻断不彻底。

NEK7分子降解胶的潜在适应症包括：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（美国患者人群约700万至900万人）；复发性心包炎（患者人群约4万人）；骨关节炎（患者人群约300万至450万人）；哮喘（患者人群约100万至300万人）。

图表：NEK7分子降解胶机制


图表：NEK7分子降解胶潜在适应症

Cardio-Immuno-Metabolic

Metabolic dysfunction associated steatohepatitis

• ~7-9M U.S. addressable population

• Large and rapidly-growing market; development effort mainly focuses on reducing steatosis


• Growing scientific evidence that targeting inflammation could provide additional clinical benefit

Rheumatology

Gout

• Significant unmet need for therapies with improved safety and tolerability profile given typically long duration of treatment

• ~40K U.S. addressable population

• ~3M U.S. addressable population, representing the approximately one-third of gout patients with stage 3+ CKD

Recurrent pericarditis

• Strong preference for oral treatments among patients

• Gout SOC therapies are contradicted or lack safety data in CKD patients, imposing a major treatment challenge


• High unmet need among chronic refractory patients, who often suffer from breakthrough flares

Osteoarthritis


• ~3-4.5M U.S. addressable population

• Canakinumab decreased rates of knee and hip replacement

• A safe, novel anti-inflammatory option for long-term management

• 4-5L treatment option for patients refractory to SYSADOA* and NSAIDs

Allergic Diseases

Asthma


• ~1-3M U.S. addressable population, with non-Type 2 disease representing 30-50% of severe asthma

• High NLRP3 inflammasome activity in non-type 2 inflammatory subtype

• Non-type 2 presents lack of response to corticosteroid therapy, responsive to antiTSLP

• Potential to expand to Type 2 inflammatory subtype

资料来源：Monte Rosa《Degrading Proteins, Making Medicines MRT-8102 Phase 1 Clinical Data Update January 7, 2026》；《Q4 and Full Year 2024 Earnings Call and Pipeline Update：Proteome Editing Through Molecular Glue Degraders Innovating Beyond New Heights | March 2025》；华源证券研究所


公司

重要管线

E3连接酶

靶向蛋白

临床阶段

开始时间

预计完成时间PCT

疾病

催化剂时间

备注

Monte Rosa

MRT-6160

CRBN

VAV1

I期

2024/8/7

2025/4/10

自身免疫性疾病

2026

2025年4月I期完成，预计II期试验启动

MRT-8102

CRBN

NEK7

I期

2025/6/27

2026/1

炎症；心血管风险

2026.1

I期结果披露：四周的MRT-8102降低CRP水平85%，94%的受试者其CRP降至2mg/L以下

2026

II期启动，下一代药物2026年IND

MRT-2359

CRBN

GSPT1

I/II期

2022/10/12

2026/5

实体瘤HR阳性乳腺癌，前列腺癌

2026

II期去势抵抗性前列腺癌启动

未命名

NA

CCNE1/CDK2

临床前

乳腺癌等

2026

递交IND

苑东生物

HP-001

CRBN

IKZF1;IKZF3

I/II期

2025/12/22

多发性骨髓瘤

2026

I期目标入组人数达到100人以上

HP-003

CRBN

VAV1

临床前

自身免疫性疾病

2026H2

递交IND

诺诚健华

ICP-490

CRBN

IKZF1;IKZF3

I/II期

2024/8

非霍奇金淋巴瘤

2026

2024年8月递交非霍奇金淋巴瘤临床

ICP-538

CRBN

VAV1

I期

自身免疫性疾病

2026

2026.2进入IND，未有数据披露时间

格博生物

GLB-002

CRBN

IKZF1;IKZF3

I期临床

2024/1/5

非霍奇金淋巴瘤;多发性骨髓瘤

2026

GLB-005

CRBN

WIZ

临床前

镰状细胞病

2026

最早预计2026年末开展I期实验

GLB-007

CRBN

WIZ;ZBTB7A

临床前

镰状细胞病

2026

最早预计2026年末开展I期实验

Bristol-Myers Squibb

Mezigdomide

CRBN

IKZF1/3

III期临床

2023/1/10

2026/7/18

多发性骨髓瘤

2026

预计2026年读出数据(SUCCESSOR-2)

BMS-986470

CRBN

WIZ;ZBTB7A

I/II期临床

2024/7/17

2027/1/6

镰状细胞病

2027

预计I期数据读出

资料来源：Monte Rosa官网；BMS官网；Clinical Trial;ChinadrugTrials；华源证券研究所

分子降解胶行业

1. 赛道价值：从“4%可成药”到“16%不可成药靶点”

1. 技术原理与相对优势（MGD vs 抑制剂 vs PROTAC）

1. 行业现状：已验证的百亿美元市场+BD热度

1. $ \alpha $在哪里：新底物、新适应症&催化剂

1. 国内外标的公司

1. 风险提示


海外标的公司：BMS--多管线布局血液瘤赛道

BMS从1973年开始研发博来霉素（目前仍被作为主要化疗药物使用）；2006年BMS收购了Celgene，获得目前最常用的度胺类药物管线（来那度胺和泊马度胺）；2023年BMS布局下一代分子降解胶CELMoDs。截至2025年，BMS同时拥有CAR-T疗法（Breyanzi）以及第二/三代分子降解胶（Iberdomide/Mezigdomide）。

Iberdomide/Mezigdomide有望成为多发性骨髓瘤新型护理基石，其疗效优于免疫调节剂。临床结果显示Iberdomide在复发/难治性多发性骨髓瘤中微小残留病灶转阴率显著改善。

同时BMS正在推进度胺类药物与当前及新型疗法（CAR-T与TCEs等）的联合应用。

图表：BMS覆盖多发性骨髓瘤分子降解胶和CAR-T疗法

图表：BMS2026年预计数据读出

NME registrational data 2026

• Admilparant IPF (ALOFT-IPF)

• Arlo-cel 4L+ MM (QUINTESSENTIAL)

• Iberdomide RRMM PFS (EXCALIBER-RRMM)


• Mezigdomide RRMM (SUCCESSOR-2)

Key next wave early-stage data 2026

• BCMAxGPRC5D dual-targeting CAR T RRMM

• Golcadomide 1L FL (GOLSEEK-2)

• MYK-224 HFpEF (AURORA)

• Pumitamig Solid Tumors $ ^{2} $

• Zola-cel Autoimmune Diseases (Breakfree-1 & 2)

资料来源：BMS2026JPMPPT；BMS2025年12月PPT《Hematology Drug Development Update》；华源证券研究所

图表：BMS第三代分子降解胶覆盖超200K病人

Oncology

Pumitamig8PD-L1 x VEGF-A bispecific antibody

Iberdomide&MezigdomideOral CELMoD protein degraders

·Poised to transform SoC across 10+ tumor types

·Expanding development program:

·Expect 8 registrational trials underway by EoY

·Broadening across NSCLC

·Novel combinations with ADCs, other IO,and targeted therapies

·Potential to be new foundations of care in multiple myeloma

·Oral, accessible therapies superior to IMiDs

·Iberdomide demonstrated statistically significant improvement in MRD negativity rates in RRMM

·Combinable with current&novel therapies(CAR T&TCEs)

~3.5M patients $ ^{9} $

>200K+ patients $ ^{1 0} $


海外标的公司：Monte Rosa--合理化设计QuEEN平台

QuEEN $ ^{\mathrm{TM}} $引擎：公司的核心集成化技术平台，能够实现基于结构药物设计、邻近筛选（高通量测定法评估靶标和CRBN之间的邻近性）、AI/ML（用于降解子和三元复合物发现的算法）、蛋白质组学（识别新的靶标并探索细胞复合物的形成和降解）。

基于降解决定子发掘CRBN新的规范化降解靶点：建立标准化的 $ \beta $ -发夹 G-loop、螺旋 G-loop模板库，对全蛋白质组（PDB+AlphaFold2）进行扫描，预测潜在可降解靶点。

表面相似性搜索：将已知成功降解的靶点（如GSPT1、CK1α）的CRBN结合界面作为“分子指纹”，搜索结构无关但表面物化性质（形状、静电、疏水性）相似的靶点（如VAV1）。

图表：Monte Rosa QuEEN平台

QuEEN $ ^{\mathrm{TM}} $ - Quantitative and Engineered Elimination of Neosubstrates Breakthroughs enabling rapid discovery of potent, selective, and oral MGDs


AI/ML

In silico discovery using proprietary AI-powered algorithms

Structure-based Design

Proprietary database of protein structures to enable rapid optimization of MGD chemistry



MGD Library

Growing 50K compound library for novel degron and target space exploration


Proximity Screening

Specialized suite of biochemical cellular and proteomics assays to assess proximity and degradation in high throughput

Proteomics

Integrated proteomics engine and database to identify novel targets and explore cellular complex formation and protein degradation


图表：基于降解决定子发掘CRBN新的规范化降解靶点

Full length proteins


图表：基于PPI寻找非G-loop的规范化底物

Leverage knowledge of ternary complex structures

Proprietary ternary complexes X-ray & cryoEM

Algorithms tailored to degron discovery

Ultra-fast fingerprint search for surfaces that mimic known degron surfaces

Expand analysis across the proteome


Identify surface patches that match known degron interfaces




海外标的公司：Monte Rosa--其他设计思路和在研靶点

除了基于降解决定子发掘CRBN新的规范化降解靶点和基于PPI寻找非G-loop的规范化底物，Monte Rosa还在发掘更多非规范化降解底物和新的E3连接酶（如VHL）。

Monte Rosa在研管线覆盖肿瘤、免疫及神经疾病三大领域。

图表：非规范化降解底物的发现：通过CRBN MGD使得仅有浅腔的靶蛋白”结合口袋“扩张


图表：Monte Rosa现有管线


图表：进一步挖掘MGD的潜力：根据可重编程性潜力确定E3连接的优先级，开发适用于MGD的新的E3连接酶

fAIceit AI-powered surface characterization


CRBN is one of a handful of high-scoring E3 ligases


国内标的公司：苑东生物（超阳药业）：潜在BIC血液瘤药物

潜在CRBN/IKZF血液瘤赛道里的“best-in-class”，商业化逻辑聚焦在“份额替代+升级IMiDs/CELMoDs”，预期兑现时间近。

苑东生物子公司超阳药业布局多元化产品管线。超阳药业聚焦蛋白降解技术平台构建创新药管线，形成小分子降解剂、分子胶及表观遗传调节剂的多元化协同布局。

其核心产品HP-001（分子胶）针对血液系统恶性肿瘤已进入I期临床，临床前品种HP-002（BTK-PROTAC）展现出优异脑渗透与耐药突变突破能力，CY系列候选药物则向实体瘤、自身免疫疾病领域延伸拓展，尤其HP-002（PROTAC）和CY006（DAC）通过差异化靶点开辟肿瘤治疗新路径，突显多机制协同的创新药物开发战略。

除 HP-001（分子胶）外，还有 HP-002（BTK-PROTAC）、CY008（PROTAC）、CY006（DAC）等，指向实体瘤、自免疾病，实现“小分子降解剂+分子胶”的多机制协同。

图表：超阳药业现有管线

Program

Modality

Indication

Discovery

Preclinical

Early phase development

Late phase development

HP-001

Molecular glue

Hematologic Malignancies

HP-002

Protac

Hematologic Malignancies

HP-003

Molecular glue

Autoimmune

CY002

Molecular glue

Solid tumor

CY006

DAC

Tumor/Autoimmune

CY008

Protac

Autoimmune

资料来源：超阳药业官网；华源证券研究所


国内标的公司：超阳药业引领现有CRBN/IKZF1/3市场

HP-001有望重塑多发性骨髓瘤靶向治疗格局。HP-001通过分子结构优化显著提升CRBN结合力与催化效率，其IKZF1降解能力较临床标杆药物CC-92480增强10倍，在MM及DLBCL细胞系中实现0.01-0.09nM的极低抗增殖浓度。

Mezigdomide（CC-92480）联合地塞米松在深度预处理的多发性骨髓瘤患者中显示：总缓解率（ORR）达 41%，中位缓解持续时间7.6个月（ 95% CI 5.4-9.5），中位无进展生存期（PFS）4.4个月

该药物在100nM高浓度下仍维持严格底物选择性，消除SALL4、GSPT1等脱靶降解风险，外周血毒性窗口优化达1000-8000倍。

联合地塞米松时可诱导RPMI-8226移植肿瘤消退，单药在H929模型中15天即达成 98%抑制率，IKZF1/3蛋白清除率（ 80%/70%）。

凭借突出的临床前数据，HP-001已快速完成IND申报并启动复发/难治性MM及NHL的I期临床试验（CTR20242943）。该产品于2024年12月开展一期临床，目标入组100人以上。HP-001截至2025年12月30日已完成15例患者给药。

图表：HP-001结构


图表：第三代CELMoDs-Mezigdomide结构

资料来源：超阳药业官网，苑东生物2025半年报，超阳专利CN121698876A；华源证券研究所



国内标的公司：诺城健华--全球临床进度第二的VAV1降解胶

诺诚健华的VAV1分子降解胶于2026/02/09进入临床，专注多发性硬化适应症。

一项基于中国住院患者的流行病学资料显示，中国整体人群多发性硬化（MS）发病率为0.235/10万人年，成人男女患者比例为1：2.02。按中国 14亿人口计算，年发病人数约为3300（单位：人），2018年MS被列入中国《第一批罕见病目录》。

Monte Rosa的VAV1分子降解胶MRT-6160在临床前胶原诱导性关节炎模型中显现良好的延缓疾病发展功效；同时，Monte Rosa在2025年披露的I期健康人临床数据显示其可降低人体T/B细胞因子。

图表：MRT-6160在胶原诱导性关节炎模型中显现良好的延缓疾病发展功效

MRT-6160 reversed disease progression resulting in lower overall disease burden than standard of care



C57BL/6 mice were immunized with human full-length MOG protein emulsified in complete Freund's adjuvant, given pertussis toxin i.p. on the day of immunization and 2 days later, then monitored for clinical score. Mice were treated from onset of disease, here Day 9, post-immunization

图表：多发性硬化机制和疗效


图表：诺诚健华的VAV1分子降解胶于2026/02/09进入临床

受理号

药品名称

申请人名称

适应症

CXHL2600035

ICP-538片

北京诺诚健华医药科技有限公司

多发性硬化(MS)


研发进展不及预期的风险：分子降解胶研发具有高壁垒、长周期、高投入的特性、目前已上市产品稀少，且大量公司仍处于1//1期临床状态，相关公司或面临研发及临床试验结果不及预期的风险；

专利壁垒风险：药物核心专利有较长保护期，相关企业若无法完全规避专利风险，或面临专利诉讼风险；

行业竞争加剧风险：全球多家企业布局分子降解胶赛道且大部分公司聚集在CRBN靶点，适应症为多发性骨髓瘤，企业面临同质化竞争风险。


证券分析师声明

本报告署名分析师在此声明，本人具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格并注册为证券分析师，本报告表述的所有观点均准确反映了本人对标的证券和发行人的个人看法。本人以勤勉的职业态度，专业审慎的研究方法，使用合法合规的信息，独立、客观的出具此报告，本人所得报酬的任何部分不曾与、不与，也不将会与本报告中的具体投资意见或观点有直接或间接联系。

一般声明

华源证券股份有限公司（以下简称“本公司”）具有中国证监会许可的证券投资咨询业务资格。

本报告是机密文件，仅供本公司的客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为本公司客户。本报告是基于本公司认为可靠的已公开信息撰写，但本公司不保证该等信息的准确性或完整性。本报告所载的资料、工具、意见及推测等只提供给客户作参考之用，并非作为或被视为出售或购买证券或其他投资标的的邀请或向人作出邀请。该等信息、意见并未考虑到获取本报告人员的具体投资目的、财务状况以及特定需求，在任何时候均不构成对任何人的个人推荐。客户应对本报告中的信息和意见进行独立评估，并应同时考量各自的投资目的、财务状况和特殊需求，必要时就法律、商业、财务、税收等方面咨询专家的意见。对依据或使用本报告所造成的一切后果，本公司及/或其关联人员均不承担任何法律责任。任何形式的分享证券投资收益或者分担证券投资损失的书面或口头承诺均为无效。

本报告所载的意见、评估及推测仅反映本公司于发布本报告当日的观点和判断，在不同时期，本公司可发出与本报告所载意见、评估及推测不一致的报告。本报告所指的证券或投资标的价格、价值及投资收入可能会波动。除非另行说明，本报告中所引用的关于业绩的数据代表过往表现，过往的业绩表现不应作为日后回报的预示。本公司不承诺也不保证任何预示的回报会得以实现，分析中所做的预测可能是基于相应的假设，任何假设的变化可能会显著影响所预测的回报。本公司不保证本报告所含信息保持在最新状态。本公司对本报告所含信息可在不发出通知的情形下做出修改，投资者应当自行关注相应的更新或修改。

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信息披露声明

在法律许可的情况下，本公司可能会持有本报告中提及公司所发行的证券并进行交易，也可能为这些公司提供或争取提供投资银行、财务顾问和金融产品等各种金融服务。本公司将会在知晓范围内依法合规的履行信息披露义务。因此，投资者应当考虑到本公司及/或其相关人员可能存在影响本报告观点客观性的潜在利益冲突，投资者请勿将本报告视为投资或其他决定的唯一参考依据。

投资评级说明

证券的投资评级：以报告日后的6个月内，证券相对于同期市场基准指数的涨跌幅为标准，定义如下：

买入：相对同期市场基准指数涨跌幅在 20%以上；

增持：相对同期市场基准指数涨跌幅在 5%～20%之间；

中性：相对同期市场基准指数涨跌幅在-5%～+5%之间；

减持：相对同期市场基准指数涨跌幅低于-5%及以下。

无：由于我们无法获取必要的资料，或者公司面临无法预见结果的重大不确定性事件，或者其他原因，致使我们无法给出明确的投资评级。

行业的投资评级：以报告日后的6个月内，行业股票指数相对于同期市场基准指数的涨跌幅为标准，定义如下：

看好：行业股票指数超越同期市场基准指数；

中性：行业股票指数与同期市场基准指数基本持平；

看淡：行业股票指数弱于同期市场基准指数。

我们在此提醒您，不同证券研究机构采用不同的评级术语及评级标准。我们采用的是相对评级体系，表示投资的相对比重建议；

投资者买入或者卖出证券的决定取决于个人的实际情况，比如当前的持仓结构以及其他需要考虑的因素。投资者应阅读整篇报告，以获取比较完整的观点与信息，不应仅仅依靠投资评级来推断结论。

本报告采用的基准指数：A股市场基准为沪深300指数，香港市场基准为恒生中国企业指数（HSCEI），美国市场基准为标普500指数或者纳斯达克指数。


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