寻找未被满足的临床需求（5） RAS抑制剂有望改写胰腺癌治疗指南

行业研究·深度报告

医药生物

投资评级：优于大市（维持）

证券分析师：陈曦炳

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S0980521120001

证券分析师：彭思宇

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S0980521060003

证券分析师：陈益凌

021-60933167

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S0980519010002

摘要


■RAS是一类小GTP酶，作为细胞内的分子开关，在细胞信号传导中处于核心枢纽地位。人类RAS家族主要包括三个成员：KRAS、HRAS和NRAS，其中KRAS突变是肿瘤中最常见的突变之一。非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）和胰腺癌（PDAC）是RAS突变的三大瘤种，KRAS的突变比例分别约30%、40%和90%；KRAS-G12C/G12D/G12V是其中常见的突变类型。多种RAS抑制剂处在临床研发阶段：针对特定突变的KRAS抑制剂（如KRAS-G12C/G12D抑制剂等）、覆盖多种KRAS突变的pan-KRAS抑制剂，以及覆盖所有RAS亚型的pan-RAS抑制剂。

■PDAC：pan-RAS抑制剂有望改写治疗指南。胰腺癌是预后最差的实体瘤之一，现有标准疗法总生存期不足一年。约90%的PDAC携带KRAS突变（G12D约40%~45%、G12V约30%），pan-RAS抑制剂、KRAS-G12D抑制剂等在研管线展现出巨大潜力：全球首款pan-RAS抑制剂daraxonrasib在PDAC 2L带来了历史性的生存获益，并在PDAC 1L取得了积极的早期临床结果，有望改写胰腺癌治疗指南。Daraxonrasib同时开展了与KRAS-G12C/G12D抑制剂、PRMT5抑制剂等新机制药物联用的临床，且与PRMT5抑制剂vopimetostat的联用取得了优秀的早期临床数据。另外，pan-KRAS抑制剂、KRAS-G12D小分子抑制剂、KRAS-G12D PROTAC等不同机制的产品正在胰腺癌适应症快速推进临床。

■NSCLC：二代KRAS-G12C抑制剂冲击一线治疗。KRAS是非小细胞肺癌中最重要的驱动基因之一，整体的突变发生率约为20%~25%，欧美人群发生率更高；其中G12C是最为常见的突变（约占40~45%），其次是G12V（15~20%）和G12D（~15%）。KRAS-G12C突变是目前唯一有靶向药获批上市的突变类型，sotorasib/adagrasib获批用于二线治疗。二代KRAS-G12C抑制剂（Divarasib、Calderasib等）正被开发用于联合K药治疗NSCLC 1L患者。pan-RAS抑制剂在NSCLC中覆盖不同突变患者人群，与KRAS-G12C抑制剂形成差异化竞争。

■CRC：当前疗法获益有限，期待新机制联合治疗。RAS突变是CRC最为常见的突变类型，约占到所有结直肠癌患者的40~45%；RAS突变中，G12D/G12V等突变是主要类型。KRAS抑制剂在CRC患者中单药响应率较低，与EGFR单抗联用可提升有效性。新一代药物在CRC中观察到积极的早期临床数据，新机制的联合治疗可能带来更大的临床获益。

■从“不可成药”到“百花齐放”，RAS赛道即将迎来收获期。RAS作为传统的不可成药靶点，近期迎来了新机制的突破。Daraxonrasib采用非降解分子胶技术，有望成为RAS赛道的第一个“重磅炸弹”药物。建议关注RAS抑制剂领域开发进度领先的公司，以及pan-RAS抑制剂潜在的联用搭档：劲方医药、加科思。

■风险提示：临床数据不及预期的风险、商业化不及预期的风险、技术升级迭代的风险。


1. RAS抑制剂：多种机制，三大瘤种

1. PDAC：pan-RAS抑制剂有望改写治疗指南

1. NSCLC：二代KRAS-G12C抑制剂冲击一线治疗

1. CRC：当前疗法获益有限，期待新机制联合治疗

1. 相关公司及投资建议

RAS是体内重要的分子开关


RAS是一类小GTP酶（small GTPase），属于RAS超家族，作为细胞内的分子开关（molecular switch），在细胞信号传导中处于核心枢纽地位。人类RAS家族主要包括三个成员：KRAS、HRAS和NRAS。KRAS主要表达在肠、肺、胰腺上皮，HRAS主要表达在皮肤、头颈上皮，NRAS主要表达在造血系统、黑色素细胞。

RAS蛋白由189个氨基酸组成（~21 kDa），结构分为两部分：1）G结构域（1-166 aa）：高度保守，含五个G-box基序（G1-G5），负责 GTP/GDP结合与水解。关键开关区为Switch I（30-38 aa）和Switch II（59-76 aa）。2）C端超变区（HVR，167-189 aa）：序列差异最大，含CAAX盒，决定翻译后脂质修饰（法尼基化/香叶基化）与膜定位。

RAS在“GDP结合态（非活性）/RAS（off）与GTP结合态（活性）/RAS（on）”之间循环切换。GEFs（鸟苷酸交换因子）：促进GDP解离、 GTP结合，即激活RAS；GAPs（GTP酶活化蛋白）：加速GTP水解，即灭活RAS；活性态RAS招募下游效应分子，传递增殖、存活、分化信号。 RAS-GTP激活三条核心效应通路：1）RAF-MEK-ERK（MAPK）通路；2）PI3K-AKT-mTOR通路；3）RalGDS-Ral通路。

图：RAS的生理机制以及下游通路


Nature Reviews Cancer

资料来源：Sheridan, C.Nat Biotechnol38,6- 8(2020)，国信证券经济研究所整理

RAS突变肿瘤的流行病学：NSCLC、CRC、PDAC为主战场


RAS突变呈现高度的密码子特异性，绝大多数突变集中于第12、13、61位密码子，这些位点位于P-loop或Switch II区，直接影响GTP水解（较为常见的包括G12C、G12D、G12V等）。突变导致RAS的内源性GTP酶活性丧失，且对GAP不敏感，使RAS持续锁定在GTP结合的RAS(on)状态，下游MAPK和PI3K通路持续激活，驱动失控的细胞增殖、凋亡逃逸、代谢重编程、肿瘤微环境免疫抑制、血管新生促进等。

RAS是人类肿瘤中最常见的致癌突变之一，约 19-25%的肿瘤携带RAS突变，其中KRAS占 $ ^{85}\% $ ，NRAS $ ^{11}\% $ ，HRAS $ ^{4}\% $ 。非小细胞肺癌 （NSCLC）、结直肠癌（CRC）和胰腺癌（PDAC）是RAS突变的三大瘤种，KRAS的突变比例分别约 30%、40%和 90%；KRAS-G12C/G12D/G12V是其中常见的突变类型。

图：美国KRAS突变患者人数（千人）


RAS抑制剂类别众多，机制各异


RAS抑制剂的类别众多。按照覆盖范围的不同，可以把RAS抑制剂分成针对特定突变的KRAS抑制剂（如KRAS-G12C抑制剂、KRAS-G12D抑制剂等）、覆盖多种KRAS突变的pan-KRAS抑制剂，以及覆盖所有RAS亚型（KRAS、NRAS、HRAS）的pan-RAS抑制剂。

RAS抑制剂的机制各异。根据RAS抑制剂的结合位点、结合机制、抑制机制的不同，RAS抑制剂可以分为共价结合的RAS（off）抑制剂 （sotorasib等KRAS-G12C抑制剂）、共价结合的RAS（on/off）抑制剂（BBO-8520等新型KRAS-G12C抑制剂）、非共价结合的RAS（on/off）抑制剂、RAS（on）非降解型分子胶（RMC-6236等），以及RAS-PROTAC（ASP3082等）。

图：RAS抑制剂的分类和机制


处在后期研发阶段的RAS抑制剂在三大核心适应症中的临床布局



G12C

G12D

pan-RAS

资料来源：Insight、Cancer Today，国信证券经济研究所整理


01 RAS抑制剂：多种机制，三大瘤种

02 PDAC：pan-RAS抑制剂有望改写治疗指南

03 NSCLC：二代KRAS-G12C抑制剂冲击一线治疗

04 CRC：当前疗法获益有限，期待新机制联合治疗

05 相关公司及投资建议

胰腺癌是预后最差的实体瘤之一


胰腺癌现有标准疗法总生存期不足一年。胰腺癌（Pancreatic Cancer，PC）全球每年新发病例约50万例（美国约6万例，中国约12万例），其中 $70\sim 80\%$ 的患者在确诊时已为局部晚期不可切除或远处转移性疾病。胰腺导管腺癌（PDAC）约占胰腺恶性肿瘤的 $90\%$ ，是预后最差的实体瘤之一。mPDAC的5年生存率仅 $3\% - 5\%$ ，中位总生存期（mOS）在当前标准治疗下仅约8-12个月。

免疫治疗在胰腺癌中的应用十分有限。PDAC具有高度免疫抑制性的肿瘤微环境，致密的纤维间质屏障限制了药物渗透和免疫细胞浸润，并且MSI-H/dMMR比例极低（仅 $1\% -2\%$ ），导致免疫检查点抑制剂单药在该瘤种中几乎无效。

生物标志物有望驱动新型疗法。在胰腺癌患者中，BRCA1/2胚系突变约占 $5\% -7\%$ ，奥拉帕利（Olaparib）获批用于gBRCA1/2突变阳性转移性PDAC患者在含铂一线治疗后的维持治疗；对于某些罕见的突变，部分靶向治疗在胰腺癌中有一定应用：Dabrafenib/Trametinib（BRAF V600E）、Entrectinib/Larotrectinib（NTRK融合）、Selpercatinib（RET融合）等。约 $90\%$ 的PDAC携带KRAS驱动突变（G12D约 $40\% -45\%$ 、 G12V约 $30\%$ ），KRAS G12D抑制剂、pan-RAS抑制剂等在研管线展现出巨大潜力；CLDN18.2在约 $20\% -40\%$ 的PDAC中有表达，CLDN18.2单抗（Zolbetuximab）在PDAC中进行临床（在胃癌适应症中已获批），靶向CLDN18.2的ADC/TCE/CAR-T等不同药物形态在PDAC中均处于临床阶段。

胰腺癌标准治疗：以化疗为基石，暂无靶向治疗/免疫治疗获批


图：晚期胰腺癌标准治疗方案及临床数据


Gemcitabine-based Gemcitabine/ nab-Paclitaxel

5FU-based mFOLFIRINOX or NALIRIFOX

Efficacy(1-7)

ORR(%)*

23-43

32-42

DCR(%)

50-76

62-70

mPFS(mo)

5.5-7.1

6.4-8.0

mOS(mo)

8.5-11.7

11.1-11.7

Safety(4)

G3+TRAE Rate(%)

~70

~70

Dose Reduction due to TRAE(%)

~50

~50

Dose Discontinuation due to TRAE(%)

~25

~25

资料来源：Revolution Medicines官网，国信证券经济研究所整理

Study

Regimen

Treatment line

No.of patients

ORR(%)

Median PFS(months)

Median OS(months)

NAPOLI1(1)

5-FU+LV+Nal-IRI

2L+

117

8

3.1

6.1

SWOG S1513(2)

FOLFIRI

2L

58

10

2.9

6.5

SWOG S1115(3)

FOLFOX

2L

62

7

2.0

6.7

SEQUOIA(4)

FOLFOX

2L

284

6

2.1

6.3

QUILT-3.010(5)

Gemcitabine+nab-paclitaxel

2L

40

3

2.7

6.6

Trybeca-1(6)

Gemcitabine+nab-paclitaxel

2L

148

NA

3.5

6.9

GEMPAX(7)

Gemcitabine+paclitaxel

2L

140

17

3.1

6.4

Gupta et al.(8)

5-FU+LV+Nal-IRI

3L+

30

3

1.9

5.0

Enzler et al.(9)

CBP501+cisplatin+nivolumab

3L+

36

6

1.9

5.1


KRAS突变在PDAC中发生概率极高。约 90%的PDAC携带KRAS驱动突变（G12D约 40% - 45%、G12V约 30%），KRAS G12D抑制剂、pan-RAS抑制剂等在研管线展现出巨大潜力。Revolution Medicines开发的pan-RAS抑制剂daraxonrasib已经读出PDAC2L ph3临床积极顶线数据，有望成为PDAC二线的新标准疗法。

图：胰腺癌中不同KRAS突变亚型占比


资料来源：Nassaret al. Cancer Treatment Reviews, 93, 102144，国信证券经济研究所整理

表：RAS抑制剂在胰腺癌的研发进度

分类

公司

产品

靶点/机制

阶段

FIH

pan-RAS

Revolution

RMC6236/Daraxonrasib

pan-RAS(on)分子胶

全球ph3

2022.05

嘉越医药/Erasca

JYP0015

pan-RAS(on)分子胶

美国ph1;中国ph1/2

2025.03

Roche

RG-6505

pan-RAS(on)分子胶

全球ph1

2025.04

劲方生物

GFH276

pan-RAS(on)分子胶

中国ph1/2

2025.09

恒瑞医药

HRS-7172

pan-RAS(on)分子胶

中国ph1

2025.09

pan-KRAS

BI

BI3706674

pan-KRAS

全球ph1

2023.12

Pfizer

PF-07934040

pan-KRAS

全球ph1

2024.06

Lilly

LY4066434

pan-KRAS

全球ph1

2024.10

加科思/AZ

JAB-23E73

pan-KRAS

全球ph1/2

2024.11

BridgeBio

BB0-11818

pan-KRAS

全球ph1

2025.04

KRAS-G12D

Astellas

setidegrasib

KRAS-G12D PROTAC

全球ph3

2022.06

恒瑞医药

HRS-4642

KRAS-G12D

中国ph3

2022.09

Revolution

Zoldonrasib/RMC9805

KRAS-G12D分子胶

全球ph3

2023.09

Incyte

INCB161734

KRAS-G12D

全球ph3

2024.01

劲方生物/Verastem

GFH375

KRAS-G12D

海外ph1/2;中国ph3

2024.07

资料来源：Insight、国信证券经济研究所整理

Daraxonrasib是一款pan-RAS(on)抑制剂，在PDAC中数据惊艳


Daraxonrasib是一款pan-RAS(on)抑制剂。Daraxonrasib（RMC-6236）是Revolution Medicines开发的一款RAS(on)抑制剂， daraxonarsib可与RAS-GTP结合，既对突变型RAS有抑制作用，又对野生型RAS有抑制作用：daraxonrasib可发挥“分子胶”的作用，与细胞中的cyclophilin A（CypA）结合，结合后CypA的表面发生改变，使其与RAS结合的亲和力大幅提升；CypA-daraxonrasib-RAS三元复合物形成之后，CypA的空间位阻会干扰RAS-GTP参与下游通路的激活，达到抑制RAS(on)分子的效果。

Daraxonrasib在PDAC2L带来了历史性的生存获益。Revolution在2026ASCO年会上展示了daraxonrasib头对头化疗治疗PDAC2L患者的3期临床（RASolute302）数据，daraxonrasib达到了所有主要和关键次要终点，在OS/PFS/ORR等指标上比对照组有统计学显著且具备临床意义的提升。在RASG12突变人群中，mOS=13.2vs6.6mo，HR=0.40。

图：Daraxonrasib药物机制图示


资料来源：ASCO2026，国信证券经济研究所整理

图：RASolute 302研究OS曲线


Data cutoff: 10 Feb 2026. Median (range) follow-up time was 8.5 (3.2-15.9) months.

m, median; NE, not estimable; OS, overall survival.

$ ^{a} \mathrm{HRs} $ and 95% CIs were based on the stratified Cox model with Efron's method of tie handling. $ ^{b} \mathrm{P} $ -values were calculated using the stratified log-rank test.

资料来源：ASCO2026，国信证券经济研究所整理


在其他有效性终点中，RASolute302研究同样取得了优秀的结果：RAS G12突变人群中，mPFS=7.3vs3.5mo，HR=0.45；ORR=33.2%vs 11.8%。

图：RASolute302研究有效性数据

Progression-Free Survival by BICR


Confirmed Objective Response Rate by BICR




资料来源：ASCO2026，国信证券经济研究所整理


Daraxonrasib组Gr≥3TRAE的比例为 $43.6\%$ ，STRAE比例为 $10.8\%$ ，因TRAE导致剂量降低的比例为 $36.1\%$ （最常见的原因是皮炎/17.4%和口腔炎/6.6%）。因TRAE导致停药比例为 $1.2\%$ （2例因皮疹，1例因肝酶升高），出现1例5级TRAE（治疗相关的肺炎）。

最常见的TRAE/Gr $ \geqslant 3 $ TRAE分别为皮疹（ 85%/14%）、腹泻（ 58%/5%）、口腔炎（ 53%/12%）、恶心（ 46%/2%）、呕吐（ 37%/<1%）、乏力 （ 23%/4% ）等。

图：RASolute302研究安全性数据

Daraxonrasib(n=241)

Chemotherapy(n=214)

Median time on treatment,months(range)

6.2(0.03-14.1)

1.5-3.2a(0.03-12.9)

AnyTEAEs,n(%)

241(100)

209(97.7)

AnyTRAEs,n(%)

236(97.9)

200(93.5)

TRAEs leading todose reduction

87(36.1)

123(57.5)

TRAEs leading todose interruption

135(56.0)

118(55.1)

TRAEs leading todiscontinuation

3(1.2)b

24(11.2)

Grade≥3TRAEs

105(43.6)

123(57.5)

SeriousTRAEs

26(10.8)

40(18.7)

Grade5TRAEs

1(0.4)c

0

资料来源：ASCO2026，国信证券经济研究所整理


Data cutoff: 10 Feb 2026.

PT, preferred term.

$ ^{a} $Includes PTs of acne, butterfly rash, dermatitis, dermatitis acneiform, eczema, hand dermatitis, rash, rash erythematous, rash macular, rash maculo-papular, rash papular, rash pruritic, and skin ulcer. $ ^{b} $Includes PTs of aphthous ulcer, mucosal inflammation, mucosal ulceration, and stomatitis. $ ^{c} $Includes PTs of febrile neutropenia, leukopenia, neutropenia, neutrophil count decreased, and white blood cell count decreased. $ ^{d} $Includes PTs of platelet count decreased and thrombocytopenia. $ ^{e} $Includes PTs of neuralgia, neuropathy peripheral, peripheral motor neuropathy, peripheral sensory neuropathy, and polyneuropathy.

Daraxonrasib在PDAC1L中同样取得了优异的早期临床数据


Daraxonrasib在PDAC1L早期临床数据优秀。在2026AACR年会中，Revolution发表了daraxonrasib单药或联合化疗（GnP）一线治疗 mPDAC的ph1/2临床数据。Daraxonrasib单药（n=38）ORR=47%，DCR=92%，6-mo PFS rate=71%，6-mo OS rate=83%，mDOT=7.7mo； Daraxonrasib+化疗（n=40）ORR=58%（包含1例CR），DCR=90%，6-mo PFS rate=84%，6-mo OS rate=90%。

表：Daraxonrasib在PDAC中的临床数据

适应症

阶段

方案

患者

mFU(mo)

ORR

mPFS

mOS

TRAE

Gr≥3 TRAE

因TRAE停药

mPDAC 2L

ph3

单药vs化疗

500

8.5

32%vs11%

7.2vs3.6

13.2vs6.7

98%vs94%

44%vs58%

1%vs11%

mPDAC 1L

ph1/2

单药

40

13.7

47%

6-mo:71%

6-mo:83%

95%

38%

3%

mPDAC 1L

ph1/2

联合GnP

40

58%

6-mo:84%

6-mo:90%

100%

73%

5%

资料来源：AACR、Revolution官网，国信证券经济研究所整理


Daraxonrasib已经开展了四项全球3期临床，包括PDAC适应症的三项：2L（RASolute302：daraxonrasibvs chemo）、1L（RASolute 303：daraxonrasib $ \pm $ chemo vs chemo）和辅助治疗（RASolute304：daraxonrasibvs SOC观察）；以及RASmutNSCLC2/3L（RASolve 301：daraxonrasibvs多西他赛）。

图：Daraxonrasib临床布局

COMPOUND

FOCUS

STUDY DETAILS

EARLY CLIN. DEVELOPMENT

REGISTRATIONAL TRIAL

Daraxonrasib(MULTI)

PDAC

RASolute 302

2L metastatic

RASolute 303

1L metastatic

RASolute 304

Adjuvant in resectable

NSCLC

RASolve 301

2L/3L metastatic

1L metastatic

Planning ongoing

Solid tumors

+ SOC, RAS(ON) inhibitor doublets or other investigational agents

资料来源：Relovution Medicines官网，国信证券经济研究所整理

讨论：Daraxonrasib之后，会出现下一个BIC pan-RAS抑制剂吗？


Daraxonrasib在PDAC2L的ph3临床中已取得阳性结果，且在PDAC1L适应症的2期临床中取得了积极的数据，预计将成为PDAC的标准治疗。在NSCLC适应症中，daraxonrasib同样取得了良好的早期临床数据，并且已经开启了RASmut NSCLC2L+适应症的3期临床。

尽管daraxonrasib展现出积极的有效性数据，由于对mut-RAS和wt-RAS的同时覆盖，daraxonrasib也表现出了“on-target off-tumor”毒性：较多的皮疹、口腔炎和胃肠道不良反应。除了daraxonrasib之外，已有多款pan-RAS抑制剂进入临床阶段。

表：pan-RAS抑制剂开发格局

公司

产品

最高阶段

FIH

PDAC

NSCLC

CRC

Revolution

Daraxonrasib/RMC-6236

全球ph3

2022.05

ph3

ph3

ph1/2

嘉越医药/Erasca

JYP-0015/ERAS-0015

美国ph1;中国ph1/2

2025.03

ph1/2

ph1/2

ph1/2

Roche

RG-6505

全球ph1

2025.04

劲方生物

GFH276

中国ph1/2

2025.09

ph1/2

ph1/2

ph1/2

恒瑞医药

HRS-7172

中国ph1

2025.09

阿诺医药

AN9025

美国ph1;中国ph1

2026.01

ph1

ph1

ph1

贝达药业

BPI-572270

中国ph1/2

2026.02

ph1/2

ph1/2

ph1/2

先声药业

SIM0532

中国ph1

2026.05

ph1

ph1

资料来源：Insight、国信证券经济研究所整理

ERAS-0015是另一款pan-RAS抑制剂


ERAS-0015/JYP-0015是Erasca开发的一款pan-RAS抑制剂。2024年5月，嘉越医药以2000万美元首付款、最高3.45亿美元里程碑付款，以及销售分成的对价将ERAS-0015的全球（除大中华区权益）授权给Erasca；2026年3月，Erasca行权获得ERAS-0015的大中华区权益，将ERAS-0015的权益范围扩大至全球。

ERAS-0015目前正在开展中美的剂量爬坡及拓展试验，在中国试验中（PAD16/24/32mgQD），对PDAC2L+患者，ERAS-0015的uORR=36%；对PDAC2L患者，ERAS-0015的uORR=41%。在美国试验中，对PADC2L+患者，ERAS-0015的uORR=13%。

图：ERAS-0015 PDAC有效性数据（中国临床）

Within pharmacologically active dose range (PAD)

ERAS-00152L+KRASG12XPDAC1

2mgQD(N=1)

16mgQD(N=11)

24mgQD(N=32)

32mgQD(N=10)

ALL(N=54)

CR,n(%)

0

0

0

0

0

PR,n(%)

0

5(45)

12(38)

2(20)

19(35)

SD,n(%)

1(100)

6(55)

18(56)

8(80)

33(61)

PD,n(%)

0

0

2(6)

0

2(4)

uORR,n(%)

0

5(45)

12(38)

2(20)

19(35)

DCR,n(%)

1(100)

11(100)

30(94)

10(100)

52(96)


ERAS-0015

2L+KRASG12XPDAC

2LKRASG12XPDAC

Dose

16-32mgQD(PAD)

16-32mgQD(PAD)

uORR,n(%)

19(36)2

11(41%)3

N

53

27

36% uORR for ERAS-0015 in 2L+ KRAS G12X PDAC at the PAD

DCO Feb 2026

$ ^{1} $ Efficacy evaluable analysis set: Patients with at least one post-dose tumor assessment $ ^{2} $ 7 ongoing cPRs, 3 cPRs that have discontinued treatment, and 9 ongoing uPRs out of 53 patients with KRAS G12X mutations

DCR: disease control rate; uORR: objective response rate (confirmed and unconfirmed responses); PAD: pharmacologically active dose range; PD: progressive disease; PDAC: pancreatic adenocarcinoma; cPR: confirmed partial response; PR: unconfirmed partial response; SD: stable disease;

资料来源：Erasca官网，国信证券经济研究所整理

ERAS-0015的安全性数据较好


在16/24/32mg QD PAD剂量下，ERAS-0015的不良反应多为1-2级；因不良反应导致的暂停、减量、终止等比例较低。

图：ERAS-0015 安全性数据（美国临床）

TRAE

ERAS-001516-32 mg PADNSCLC and PDAC(N=43)1

ERAS-00158-40 mgNSCLC and PDAC(N=59)1

All Grades

Grade≥33

All Grades

Grade≥33

Rash2

29(67%)

1(2%)

42(71%)

3(5%)

Stomatitis/mucositis

7(16%)

0

9(15%)

0

Diarrhea

13(30%)

0

17(29%)

0

Nausea

5(12%)

0

10(17%)

0

Vomiting

1(2%)

0

3(5%)

0

Fatigue

2(5%)

0

4(7%)

0

Events leading to dose interruption

5(12%)

10(17%)

Events leading to dose reduction

3(7%)

4(7%)

Events leading to dose discontinuation

0

0

Promising safety and tolerability of ERAS-0015 evidenced by low frequency of TRAEs leading to dose modifications and no discontinuations

资料来源：Erasca官网，国信证券经济研究所整理

讨论：除了化疗，pan-RAS抑制剂能与哪些新机制药物联用？


Daraxonrasib在PDAC适应症中单药表现突出，在PDAC1L联合化疗也取得了良好的有效性数据。与此同时，daraxonrasib也展开了与其他新机制药物联用的临床，包括与Revolution管线内部的协同：联用Zoldonrasib（KRAS-G12D抑制剂）或Elironrasib（KRAS-G12C抑制剂），以及与PRMT5抑制剂vopimetostat的联用，与PD1xVEGF双抗依沃西的联用。

表：Daraxonrasib与其他新机制药物的联用

用药方案

机制组合

适应症

阶段

临床

开始时间

结束时间

数据读出

Zoldonrasib±Daraxonrasib

KRAS-G12Di±pan-RASi

KRAS G12D实体瘤

ph1

NCT06040541

2023.09

2026.12

是

Elironrasib±Daraxonrasib

KRAS-G12Ci±pan-RASi

KRAS G12C实体瘤

ph1/2

NCT06128551

2023.11

2028.12

是

Daraxonrasib/Zoldonrasib+vopimetostat

pan-RAS/KRAS-G12Di+PRMT5i

MTAP缺失且RAS突变PDAC/NSCLC

ph1/2

NCT06922591

2025.05

2027.06

是

Daraxonrasib/Zoldonrasib/Elionrasib+依沃西

pan-RAS/KRAS-G12D/KRAS-G12Ci+PD1xVEGF Ab

KRAS突变实体瘤

ph1/2

NCT07397338

2026.01

2029.05

否

资料来源：Insight、国信证券经济研究所整理


MTAP（甲硫腺苷磷酸化酶）基因与抑癌基因CDKN2A在染色体上位置极近，MTAP缺失发生在80-90%的CDKN2A缺失的肿瘤患者中。MTAP缺失会导致MTA（5'-脱氧-5'-甲硫腺苷）大量积累，高浓度的MTA会结合到PRMT5（蛋白质精氨酸甲基转移酶5）上，使其处于一种“部分抑制”的状态，而PRMT5是细胞存活所必需的表观遗传调控酶，负责RNA剪接、基因转录等关键过程。

TANGO Therapeutics的vopimetostat/TNG462是一款MTA协同PRMT5抑制剂，针对MTAP基因缺失的患者（在胰腺癌中约占 $40\%$ ，在NSCLC中约占 $15\%$ ），特异性抑制MTA结合的PRMT5复合物，杀伤MTAP缺失的肿瘤细胞的同时，大幅减少对于正常细胞的毒性。

图：MTAP缺失患者在美国的数量和占比


Patient population sizes estimated using data from SEER, Kantar, TCGA PanCancer Atlas and other sources. PDAC, pancreatic ductal adenocarcinoma. NSCLC, non-small cell lung cancer.

资料来源：TANGO Therapeutics官网，国信证券经济研究所整理

图：PRMT5抑制剂作用机制


资料来源：TANGO Therapeutics官网，国信证券经济研究所整理

Vopimetostat联合daraxonrasib早期临床数据突出


在vopimetostat联合daraxonrasib或zoldonrasib治疗MTAP-del/RASmut PDAC/NSCLC 2L+患者的剂量爬坡和拓展的ph1临床中，12位可评估PDAC患者中ORR=92%（11/12，包括9个cPR和2个uPR），最长的治疗时间接近10个月（ongoing），6-mo PFS rate=90%。

图：Vopimetostat联合daraxonrasib临床数据



DL1: 200 mg vopimetostat + 100 mg daraxonrasib

DL2: 250 mg vopimetostat + 100 mg daraxonrasib

资料来源：TANGO Therapeutics官网，国信证券经济研究所整理

联合治疗展现出较好的安全性


Vopimetostat和daraxonrasib的联合疗法没有新的安全性信号，大部分AE是1/2级，没有因为AE导致的治疗终止。Dose level 1没有出现DLT，dose level 2出现2例DLT（3级痤疮样皮疹、3级口腔炎和乏力），公司计划采用dose level 1进行进一步的开发。RAS相关的不良反应对比daraxonrasib单药并没有增加。

图：Vopimetostat联合daraxonrasib安全性数据

Dose level1200mg vopimetostat+100mg daraxonrasibPDAC,N=16

Dose level1200mg vopimetostat+100mg daraxonrasibNSCLC,N=5

Dose level2250mg vopimetostat+100mg daraxonrasibPDAC,N=4

All grades

Grade3

All grades

Grade3

All grades

Grade3

TRAEs≥15%

Patients with any event

12(75)

4(25)

5(100)

-

4(100)

3(75)

Rash*

7(44)

-

5(100)

-

4(100)

1(25)

Diarrhea

5(31)

-

4(80)

-

3(75)

-

Stomatitis/mucositis

9(56)

-

1(20)

-

1(25)

1(25)

Fatigue

2(13)

-

1(20)

-

3(75)

1(25)

Thrombocytopenia

4(25)

2(13)

1(20)

-

1(25)

-

Nausea

2(13)

-

2(40)

-

1(25)

-

Peripheral edema

2(13)

-

-

-

2(50)

-

资料来源：TANGO Therapeutics官网，国信证券经济研究所整理


MAT2A：PRMT5蛋白功能的另一个调控者


PRMT5在正常生理条件下会结合SAM（S-腺苷甲硫氨酸），从而发挥蛋白甲基化的生理功能。MAT2A是合成SAM的关键酶，在MTAP缺失的肿瘤细胞中（PRMT5结合MTA处于部分抑制状态），抑制MAT2A可以减少细胞中的SAM，进一步抑制PRMT5的功能。作为调控PRMT5功能的关键靶点，MAT2A抑制剂和PRMT5抑制剂具备联用的潜力。

图：PRMT5蛋白功能调控机制


资料来源：ASCO，国信证券经济研究所整理


表：PRMT5/MAT2A抑制剂研发格局

靶点

公司

产品

最高阶段

FIH

靶点

公司

产品

最高阶段

FIH

PRMT5

Amgen

AMG193

ph2

2022.02

MAT2A

IDEAYA Biosciences

IDE-397

ph1/2

2021.04

PRMT5

BMS

BMS-986504

ph2/3

2022.06

MAT2A

施维雅

S095035

ph1/2

2024.04

PRMT5

TANGO Therapeutics

Vopimetostat/TNG462

ph1/2

2023.05

MAT2A

石药集团/百济神州

SYH2039/BG-89894

ph1 CN

2024.10

PRMT5

AZ

AZD3470

ph1/2

2024.01

MAT2A

正大天晴

NTQ3617

ph1 CN

2024.12

PRMT5

湃隆生物

GTA182

ph1 CN

2024.11

MAT2A

英矽智能

ISM3412

ph1 CN

2025.06

PRMT5

赛岚生物

CTS3497

ph1/2 CN

2024.12

MAT2A

勤浩医药/Gilead

GH31

ph1 CN

2026.01

PRMT5

百济神州

BGB-58067

ph1

2025.01

MAT2A

首药控股

SY-9453

ph1 CN

2026.03

PRMT5

勤浩医药

GH56

ph1 CN

2025.03

PRMT5

海思科

HSK41959

ph1 CN

2025.04

PRMT5

恒瑞医药

HRS-6719

ph1/2 CN

2025.04

PRMT5

TANGO Therapeutics

TNG456

ph1/2

2025.05

PRMT5

华润双鹤

DC-50292A

ph1 CN

2025.06

PRMT5

和誉医药

ABSK-131

ph1 CN

2025.07

PRMT5

Gilead

GS-5319

ph1

2025.08

PRMT5

智擎生技

PEP08

ph1

2025.10

PRMT5

浦合医药/拜耳

PH020/BAY3713372

ph1/2

2026.01

PRMT5

IDEAYA Biosciences

IDE-892

ph1

2026.03

PRMT5

微芯生物

CS08399

ph1 CN

2026.06

PRMT5

翰森制药

HS-10587

ph1 CN

2026.06

资料来源：Insight、国信证券经济研究所整理

临床阶段的pan-KRAS抑制剂


除了以daraxonrasib为代表的RAS(on)分子胶，另一类pan-KRAS小分子抑制剂也处在临床开发阶段（直接结合KRAS on/off状态）。 pan-KRAS抑制剂临床进度较快的公司包括BI、Pfizer、Lilly、加科思/AZ等。

2025年12月，加科思和AZ达成协议，将pan-KRAS抑制剂JAB-23E73的海外权益授权给AZ，并在中国由双方进行共同开发；协议对应1亿美元首付款，最高19.15亿美元的里程碑付款，以及销售分成。

表：pan-KRAS抑制剂开发格局

公司

产品

最高阶段

FIH

BI

BI3706674

ph1

2023.12

Pfizer

PF-07934040

ph1

2024.06

Lilly

LY4066434

ph1

2024.10

加科思/AZ

JAB-23E73

ph1/2

2024.11

BridgeBio

BBO-11818

ph1

2025.03

中外制药

AUBE00

ph1

2025.06

Amgen

AMG410

ph1

2025.07

Treeline Biosciences

TLN-372

ph1

2025.09

BMS

BMS-986523

ph1/2

2025.11

海博为药业

HBW-016

ph1/2CN

2025.11

Merck

MK-4716

ph1

2025.12

Kestrel Therapeutics

KST-6051

ph1

2026.04

正大天晴

TQB3205

ph1CN

2026.04

Sanofi

BLU-924

ph1/2

2026.06

资料来源：Insight、国信证券经济研究所整理

JAB-23E73展现出良好的安全性和有效性数据


JAB-23E73是加科思开发的pan-KRAS抑制剂，在中国进行的剂量递增和拓展的ph1/2临床中展现出良好的安全性和有效性数据。在42名患者中，3级TRAE发生比例为 $11.9\%$ ，未观察到3级消化道、皮疹和黏膜炎TRAE。在胰腺癌亚组，预测有效剂量范围内（n=13）， ORR=38.5%，DCR=84.6%。

图：JAB-23E73临床数据

JAB-23E73-001安全性数据（中国）*

日剂量递增阶段已完成

未观察到剂量限制性毒性（DLT），未发现新的安全性问题

正在探索每日2次的给药方案

9个剂量水平入组42例患者（一日1次+一日2次患者）

3级治疗相关不良事件发生率低

1. 9% (5/42)的患者出现3级治疗相关不良事件（TRAE）

未观察到4-5级TRAE

未观察到3级消化道、皮疹和粘膜炎TRAE

胃肠道毒性可控

恶心： 38.1% (16/42)，呕吐： 23.8% (10/42)，腹泻： 52.4% (22/42)

所有胃肠道事件均为1-2级，未出现3级事件

与RMC-6236（H/N/K RAS抑制剂）相比JAB-23E73显示出不同的安全性特征

三级及三级以上副反应 RMC-6236 34%

皮疹（所有级别/≥3级）JAB-23E73： $ 14.3\% /0\% $ ；RMC-6236组： $ 91\% /8\% $

粘膜炎/口腔炎：（所有级别/≥3级）JAB-23E73组： $4.8\% /0\%$ ；RMC-6236组： $44\% /4\%$

JAB-23E73-1001研究的数据截止日期：2026年1月15日

中国胰腺癌患者亚组疗效数据**

在预测有效剂量范围内（≥160mg日剂量）

在13例既往接受≥2线的可评估的PDAC患者*中

客观缓解率**38.5% (5/13)

1. 6% (11/13)

一项I期临床试验正在美国进行

**13例患者当中，2例患者为二线治疗，11例患者为三线及以上治疗，包括已确认和未确认的PR。

可评估患者：至少接受过一次基线后疗效评估的患者。

疾病控制率（DCR）定义为达到完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）（首次给药后≥5周）的患者百分比

资料来源：加科思官网，国信证券经济研究所整理

*3级 TRAEs包含贫血，低蛋白血症和中性粒细胞减少，ref: EORTC-NCI-AACR 2024. EORTC-NCI-AACR 2024

Zoldonrasib：KRAS-G12D(on)分子胶


Zoldonrasib（RMC-9805）是Revolution Medicines开发的一款RAS(on)抑制剂，可特异性地抑制KRAS-G12D突变。Zoldonrasib联合 daraxonrasib治疗PDAC 2L+患者的1期临床读出临床数据，试验共入组60名患者（2L=30；3L+=30）。联合疗法在2L/3L+患者中的ORR= 50%/47%，DCR=97%/90%，mPFS=9.6/7.6mo，6-mo PFS rate=71%/59%，mOS=NE/10.5mo，6-mo OS rate=89%/82%。联合疗法的安全性数据与daraxonrasib单药类似。

Zoldonrasib已经启动了联合化疗头对头化疗治疗KRAS-G12D PDAC 1L患者的3期临床（RASolute 305），zoldonrasib联合daraxonrasib头对头化疗治疗KRAS-G12D PDAC 1L患者的3期临床（RASolute 309）预计将在2026下半年启动。

图：Zoldonrasib临床布局

COMPOUND

FOCUS

STUDY DETAILS

EARLY CLIN. DEVELOPMENT

REGISTRATIONAL TRIAL

Zoldonrasib(G12D)

PDAC

RASolute 305

1L metastatic

RASolute 309

1L metastatic

Phase3initiationplanned

NSCLC

RASolve 308

1L metastatic

Phase3initiationplanned

Solid tumors

+ SOC,RAS(ON) inhibitor doublets or other investigational agents

资料来源：Relovution Medicines官网，国信证券经济研究所整理

Setidegrasib：KRAS-G12D PROTAC进入注册性临床


Setidegrasib/ASP-3082是Astellas开发的一款KRAS-G12D PROTAC，采用IV QW方式给药。Setidegrasib已经在2026年开启了两项注册性临床：1）PDAC1L（setidegrasib+化疗vs化疗）；2）NSCLC2L（setidegrasibvs多西他赛）。

图：Setidegrasib作用机制以及注册性临床


资料来源：Astellas官网，国信证券经济研究所整理


在Setidegrasib±化疗（mFOLFIRINOX）治疗KRAS-G12D PDAC的ph1临床中，21名2/3L患者（setidegrasib mono）ORR=23.8%，DCR=57.1%， mDoR=4.2mo；12名1L患者（setidegrasib+化疗）ORR=58.3%，DCR=83.3%。

图：KRAS-G12D PDAC临床数据





Table 1. Safety overview

Event, n(%)

Setidegrasib 600 mg monotherapy(n=31^{A)}$</td><td colspan="2">1L setidegrasib 600 mg+mFOLFIRINOX(n=22^{2}$

$TRAEs^{d}$

27(87.1)

22(100.0)

Grade≥3TRAEs^{d}$</td><td colspan="2">1(3.2)</td><td colspan="2">13(59.1)</td></tr><tr><td>SeriousTRAEs^{d}$

1(3.2)

5(22.7)

TRAEs^{d}leading to discontinuation

0

5(22.7)

TRAEs^{d}leading to death

0

0

TRAEs^{d}in≥20% of patients in either treatment group

All grade

Grade≥3

All grade

Grade≥3

Diarrhea

5(16.1)

0

12(54.5)

1(4.5)

Nausea

8(25.8)

0

10(45.5)

2(9.1)

Fatigue

5(16.1)

0

9(40.9)

0

Neutrophil count decreased

1(3.2)

1(3.2)

8(36.4)

7(31.8)

Peripheral sensory neuropathy

0

0

8(36.4)

0

Platelet count decreased

0

0

8(36.4)

2(9.1)

Anemia

2(6.5)

0

7(31.8)

4(18.2)

Vomiting

2(6.5)

0

6(27.3)

1(4.5)

Muscular weakness

0

0

5(22.7)

0

Urticaria

8(25.8)

0

5(22.7)

0

Pruritus

9(29.0)

0

2(9.1)

0

Rash

8(25.8)

0

1(4.5)

0

*Data cutoff date: November 10, 2025; *Patients had received any number of prior LOT; *Data cutoff date: October 9, 2025; *Defined as a reasonable possibility that an event may have been caused by any treatment component, including setidegrasib and/or chemotherapy, as determined by investigator.

资料来源：2026ASCOGI，国信证券经济研究所整理

Setidegrasib：KRAS-G12D NSCLCI临床数据



Setidegrasib 600 mg(N=45)

Median duration of exposure, weeks

30.6

TRAEs,n(%)

44(97.8)

Grade≥3TRAEs,n(%)

6(13.3)

SeriousTRAEs,n(%)

3(6.7)

TRAEs leading to discontinuation,n(%)

0

TRAEs leading to death,n(%)

0

ORR was 37.5% in the 2L/3L setting



PFS by Molecular Response


资料来源：ELCC2026，国信证券经济研究所整理

PDAC小结：daraxonrasib惊艳，联用/其他机制药物处在研发阶段


胰腺癌患者预后极差，KRAS突变比例高，pan-RAS抑制剂daraxonrasib对比化疗在PDAC2L中取得了历史性的生存获益，并开展了PDAC1L和PDAC辅助治疗的3期临床，预计将成为PDAC的标准治疗。后续Erasca的ERAS-0015、劲方生物的GFH276处于早期临床阶段。

MTA协同PRMT5抑制剂vopimetostat与daraxonrasib联用在MTAP-del/RASmut PDAC/NSCLC患者中取得了优秀的有效性和安全性数据，有望在特定人群中成为pan-RAS抑制剂的联用搭档。百济神州、海思科、恒瑞医药等在PRMT5抑制剂中有临床管线布局。

pan-KRAS抑制剂、KRAS-G12D抑制剂、KRAS-G12D PROTAC等不同机制的产品正在胰腺癌适应症快速推进临床。


G12C

G12D

pan-RAS

资料来源：Insight，国信证券经济研究所整理


01 RAS抑制剂：多种机制，三大瘤种

02 PDAC：pan-RAS抑制剂有望改写治疗指南

03 NSCLC：二代KRAS-G12C抑制剂冲击一线治疗

04 CRC：当前疗法获益有限，期待新机制联合治疗

05 相关公司及投资建议

KRAS是NSCLC最重要的驱动基因之一，在西方人群尤为常见


KRAS是非小细胞肺癌（NSCLC）中最重要的驱动基因之一，整体的突变发生率约为 $20\% \sim 25\%$ ，但其突变频率和亚型分布在欧美人群和东亚人群之间存在显著差异。在欧美NSCLC患者中，KRAS突变总体发生率约为25-30%，在肺腺癌中更可高达30-35%，KRAS突变是欧美肺腺癌中最常见的驱动基因，发生率甚至高于EGFR突变（约15-20%）。相比之下，中国及东亚NSCLC患者的KRAS突变率仅为10-15%，约为欧美的1/3。KRAS突变与其他典型的驱动基因突变（EGFR、ALK等）较少共存，东亚人群中EGFR突变占主导地位（ $40\% \sim 45\%$ ），KRAS突变发生比例相对较少；另一方面，KRAS突变与吸烟有较强的相关性。

在KRAS突变亚型分布上，G12C是最为常见的突变（约占40~45%），其次是G12V（15~20%）和G12D（~15%）。G12C具有强烈的吸烟特征，因此其分布呈现明显的人群差异：在欧美KRAS突变患者中占45~50%（约占全部NSCLC的10~15%），而在中国KRAS突变患者中约占30~35%（约占全部NSCLC的3~4%）。G12D则在非吸烟和轻度吸烟者中相对富集，在欧美占KRAS突变的15~20%，而在中国约占20~25%，比例略高于欧美。

KRAS-G12C突变是目前唯一有靶向药获批上市的KRAS突变类型，Amgen的sotorasib和BMS的adagrasib分别于2021和2022年获FDA批准上市；而国产的KRAS G12C抑制剂（氟泽雷塞、格索雷塞、戈来雷塞、索西美雷塞等）同样获NMPA批准在中国上市。

图：NSCLC中不同KRAS突变亚型占比


资料来源：Nassaret al. Cancer Treatment Reviews, 93,

1. 国信证券经济研究所整理

表：获批上市的KRAS G12C抑制剂

公司

产品

上市地区

上市时间

获批适应症

Amgen

Sotorasib

美国、欧洲、日本

2021

1)KRASG12CNSCLC2L;2)KRASG12CmCRC2L(+帕尼单抗)

BMS

Adagrasib

美国、欧洲

2022

1)KRASG12CNSCLC2L;2)KRASG12CmCRC2L(+西妥昔单抗)

劲方医药/信达生物

氟泽雷塞

中国

2024

KRASG12CNSCLC2L

益方生物/正大天晴

格索雷塞

中国

2024

KRASG12CNSCLC2L

加科思/艾力斯

戈来雷塞

中国

2025

KRASG12CNSCLC2L

济民可信

索西美雷塞

中国

2026

KRASG12CNSCLC2L

资料来源：Insight、国信证券经济研究所整理

KRAS-G12C抑制剂被推荐作为NSCLC 2L治疗


KRAS-G12C NSCLC的初治患者仍推荐使用PD-1单抗（K药）±化疗进行一线治疗（与驱动基因阴性患者相同），KRAS G12C抑制剂 （Sotorasib/Adagrasib）单药作为二线疗法被推荐使用。Sotorasib凭借2期临床（CodeBreaK100）的临床数据（pts=124，ORR=36%， DCR=81%，mDoR=10mo）获得FDA加速批准。在Sotorasib vs 多西他赛的3期确证性临床（CodeBreaK200）中，mPFS=5.6 vs 4.5 mo， mOS=10.6 vs 11.3 mo，ORR=28.1% vs 13.2%。Adagrasib凭借2期临床（KRYSTAL-1）的临床数据（pts=116，ORR=43%，DCR=80%， mDoR=8.5mo）获得FDA加速批准。在Adagrasib vs 多西他赛的3期确证性临床（KRYSTAL-12）中，mPFS=5.5 vs 3.8 mo，ORR=31.9% vs 9.2%。Sotorasib和Adagrasib在2025年在全球分别实现3.63和2.05亿美元的销售。

KRAS-G12C NSCLC 1L治疗方案正在探索中。由于sotorasib在与PD1/PD-L1单抗联用的临床中产生了较为严重的不良反应（尤其是较高比例的Gr=3-4肝毒性），sotorasib尝试了不同的用药组合用于NSCLC的一线治疗；adagrasib联合PD1单抗的肝毒性虽然相比于sotorasib而言相对可控，但整体不良反应比例仍然较高。针对NSCLC 1L适应症，国产KRAS-G12C抑制剂采用了不同的联用组合（+SHP2i、FAKi等）；另一方面，分子优化后的二代KRAS G12C抑制剂（Divarasib、Calderasib、Olomorasib等）均已进入注册性临床阶段。

图：NCCN指南对于KRAS G12C突变NSCLC患者的治疗推荐


图：CodeBreaK 200临床PFS曲线

资料来源：NCCN指南，国信证券经济研究所整理


资料来源：Dingermans A. Lung Cancer, 2025; 207，国信证券经济研究所整理

二代KRAS-G12C抑制剂头对头战胜一代产品


已上市的KRAS-G12C抑制剂在后线患者中的临床获益较为有限，且在一线患者的联合用药中有安全性顾虑，二代KRAS G12C正在临床开发中，包括Roche的Divarasib、Merck的Calderasib和Lilly的Olomorasib。二代KRAS-G12C抑制剂仍采用RAS(off)策略，相比一代产品，选择性、亲和力均有明显提升。

7月2日，Roche公告2代KRAS-G12C抑制剂divarasib在头对头一代KRAS-G12Ci（sotorasib or adagrasib）治疗KRAS-G12C NSCLC 2L患者的3期临床（Krascendo1）中取得有临床意义并且统计学显著的PFS和OS优效。Divarasib的安全性与之前数据保持一致，常见的不良反应均可控并可逆。数据将被提交给监管机构，并在即将到来的学术会议中展示。

Divarasib已开启3个注册性临床，分别是Krascendo 1（NSCLC 2L：divarasib vs sotorasib/adagrasib）、Krascendo 2（NSCLC 1L：divarasib+pembrolizumab vs pembrolizumab+chemo）、（NSCLC术后辅助治疗：divarasib vs 免疫治疗/观察）。Divarasib获得FDA授予的BTD（2022年），KRAS G12C NSCLC适应症获得FDA授予的孤儿药认证ODD（2026年）。

图：Divarasib 3期临床

Study

Intervention

Patient population

Krascendo1[NCT06497556]

Divarasib monotherapy vs sotorasib or adagrasib

Previously treated KRAS G12C-mutant advanced or metastatic NSCLC (second-line)

Krascendo2[NCT06793215]

Divarasib plus pembrolizumab(chemotherapy-free combination) vs chemotherapy plus pembrolizumab

Previously untreated KRAS G12C-mutant advanced NSCLC (first-line)

Krascendo3[NCT07541170]

Adjuvant divarasib monotherapy vs immunotherapy or observation

Resected stage II-III B KRAS G12C-mutant NSCLC after standard of care chemoimmunotherapy (early-stage)

资料来源：Roche官网，

国信证券经济研究所整理

KRAS-G12C抑制剂注册性临床格局


表：KRAS-G12C抑制剂注册性临床

公司

分子

临床

适应症

治疗方案

开始时间

结束时间

Amgen

Sotorasib

CodeBreaK 202

KRAS-G12C nsqNSCLC 1L

Sotorasib+化疗 vs K药+化疗

2024.07

2027.06

CodeBreaK 301

KRAS-G12C mCRC 1L

Sotorasib+帕尼单抗+化疗 vs 化疗±贝伐珠单抗

2024.07

2028.09

BMS

Adagrasib

KRYSTAL-4

KRAS-G12C nsqNSCLC 1L

Adagrasib+K药+化疗 vs K药+化疗

2025.04

2029.09

KRYSTAL-7

KRAS-G12C NSCLC 1L(PD-L1≥50%)

Adagrasib+K药 vs K药

2022.08

2032.06

加科思

戈来雷塞

3002*

KRAS-G12C NSCLC 1L(PD-L1<50%)

戈来雷塞+sitneprotafib vs 替雷利珠单抗+化疗

2024.08

2026.09

Roche

Divarasib

Krascendo 1

KRAS-G12C NSCLC 2L+

Divarasib vs sotorasib/adagrasib

2024.09

2026.05

Krascendo 2

KRAS-G12C nsqNSCLC 1L

Divarasib+K药 vs K药+化疗

2025.10

2028.11

Merck

Calderasib

KANDLELIT-004

KRAS-G12C NSCLC 1L(PD-L1≥50%)

Calderasib+K药 vs K药

2024.05

2029.02

KANDLELIT-007

KRAS-G12C NSCLC 1L

Calderasib+K药 vs K药+化疗

2025.10

2029.12

KANDLELIT-013

KRAS-G12C NSCLC术后辅助

Calderasib+K药 vs K药

2026.03

2039.10

KANDLELIT-015

KRAS-G12C NSCLC局晚期巩固治疗

Calderasib+Durva vs Durva

2026.06

2032.12

KANDLELIT-012

KRAS-G12C mCRC 1L

Calderasib+西妥昔单抗+化疗 vs 化疗

2025.07

2029.03

Lilly

Olomorasib

SUNRAY-01

KRAS-G12C NSCLC 1L(PD-L1≥50%)

Olomorasib+K药 vs K药

2024.10

2027.11

SUNRAY-02

KRAS-G12C nsqNSCLC 1L

Olomorasib+K药 vs K药+化疗

2024.10

2027.11

KRAS-G12C NSCLC术后辅助

Olomorasib+K药 vs K药

2025.03

2029.05

KRAS-G12C NSCLC局晚期巩固治疗

Olomorasib+Durva vs Durva

2025.03

2029.05

资料来源：Insight、国信证券经济研究所整理。注：除Krascendo1之外，列示的临床均为一线适应症临床。*戈来雷塞的3002临床是中国3期临床。

Sotorasib联合含铂双药化疗一线治疗KRAS-G12C nsqNSCLC


SCARLET研究是一项利用sotorasib联合含铂双药化疗（卡铂+培美曲塞）一线治疗KRAS-G12C nsqNSCLC患者的ph2单臂临床试验。试验入组了30名初治的KRAS-G12C nsqNSCLC患者（PD-L1 $ \geqslant 50\% /1\sim 49\% /<1\% =15/10/5 $）。结果显示，sotorasib联合化疗取得ORR=88.9%，mPFS=6.6mo。PD-L1 $ \geqslant 50\% $的患者ORR=76.9%，mPFS=7.6mo；PD-L1 $ 1\sim 49\% $的患者ORR=100%，mPFS=5.7mo；PD-L1<1%的患者ORR=100%，mPFS=9.7mo。小样本2期临床数据显示，sotorasib联合化疗治疗nsq NSCLC 1L的mPFS获益相比SOC的历史数据并无明显优势。

图：SCARLET研究有效性、安全性数据



资料来源：ASCO2024，国信证券经济研究所整理

Any Grade

>=Grade 3

Grade 1

Grade 2

Grade 3

Grade 4

Grade 5

n

(%)

n

(%)

n

(%)

n

(%)

n

(%)

n

(%)

n

(%)

Any adverse event

29

100

26

89.7

0

0.0

3

10.3

18

62.1

7

24.1

1

3.4

Anaemia

24

82.8

11

37.9

2

6.9

11

37.9

10

34.5

1

3.4

0

0.0

Decreased appetite

14

48.3

1

3.4

6

20.7

7

24.1

1

3.4

0

0.0

0

0.0

Constipation

13

44.8

1

3.4

8

27.6

4

13.8

1

3.4

0

0.0

0

0.0

Platelet count decreased

13

44.8

8

27.6

4

13.8

1

3.4

6

20.7

2

6.9

0

0.0

Neutrophil count decreased

12

41.4

8

27.6

0

0.0

4

13.8

5

17.2

3

10.3

0

0.0

Nausea

11

37.9

0

0.0

3

10.3

8

27.6

0

0.0

0

0.0

0

0.0

Diarrhoea

10

34.5

2

6.9

6

20.7

2

6.9

2

6.9

0

0.0

0

0.0

White blood cell count decreased

10

34.5

6

20.7

1

3.4

3

10.3

4

13.8

2

6.9

0

0.0

Malaise

9

31.0

0

0.0

5

17.2

4

13.8

0

0.0

0

0.0

0

0.0

Hiccups

6

20.7

0

0.0

5

17.2

1

3.4

0

0.0

0

0.0

0

0.0

Oedema peripheral

6

20.7

0

0.0

3

10.3

3

10.3

0

0.0

0

0.0

0

0.0

γ-GTP increased

6

20.7

1

3.4

4

13.8

1

3.4

1

3.4

0

0.0

0

0.0

Neutropenia

5

17.2

3

10.3

0

0.0

2

6.9

3

10.3

0

0.0

0

0.0

Alanine aminotransferase increased

5

17.2

2

6.9

2

6.9

1

3.4

1

3.4

1

3.4

0

0.0

Pneumonia

4

13.8

1

3.4

1

3.4

2

6.9

0

0.0

0

0.0

1

3.4

Adagrasib联合K药一线治疗KRAS-G12C NSCLC


在KRYSTAL-7临床的2期部分中，adagrasib联合K药用于一线治疗KRAS-G12C NSCLC。试验共入组了149名患者，ORR=44%，DCR=81%，mDoR=26.3mo，12-mo DoR rate=73%；其中PD-L1≥50%（n=38）的患者ORR=61%，PD-L1 1~49%（n=27）的患者ORR=41%，PD-L1<1%（n=39）的患者ORR=36%。全人群的mPFS=11.0mo，mOS=18.3mo；其中PD-L1 $ \geqslant50\% /1\sim49\% /<1\% $患者的mPFS=27.7/13.5/8.2mo，mOS=NR/14.3/15.5mo。试验结果显示，adagrasib联合K药在PD-L1≥50%的患者中获益更为明显。

图：KRYSTAL-7临床有效性数据



资料来源：ASCO2025，国信证券经济研究所整理


Adagrasib联合K药一线治疗KRAS-G12C NSCLC


安全性数据中，Gr≥3 TRAE比例为 70% （PD-L1≥50%组=65%），adagrasib/K药的停药比例分别为 7%/17% （PD-L1≥50%组=9%/11%）。肝毒性方面，Gr≥3的肝毒性比例为 29%，ALT/AST升高比例分别为 11%/14%。

图：KRYSTAL-7临床安全性数据

Patients, n(%)

PD-L1<50%(n=95)

PD-L1≥50%(n=54)

All patients(N=149)

TRAEs

Any grade

91(96)

50(93)

141(95)

Grade3

54(57)

32(59)

86(58)

Grade4

13(14)

3(6)

16(11)

Grade5

3(3)

0

3(2)b

TRAEs leading to

ADA dose interruption

65(68)

35(65)

100(67)

ADA dose reductionc

50(53)

22(41)

72(48)

ADA discontinuation only

5(5)

5(9)

10(7)

PEMBRO discontinuation only

19(20)

6(11)

25(17)

ADA and PEMBRO discontinuationd

7(7)

3(6)

10(7)

Any grade immune-related AEs

23(24)

10(19)

33(22)

Patients,n(%)

All patients(N=149)

Any grade

Grade1

Grade2

Grade3

Grade4

Any hepatic TRAEs

88(59)

25(17)

20(13)

41(28)

2(1)

Most frequent hepatic TRAEsb

ALT increase

59(40)

23(15)

19(13)

16(11)

1(<1)

AST increase

53(36)

20(13)

12(8)

19(13)

2(1)

Blood ALP increase

29(19)

12(8)

7(5)

10(7)

0

GGT increase

10(7)

2(1)

2(1)

6(4)

0

Blood bilirubin increase

6(4)

4(3)

1(<1)

1(<1)

0

Abnormal hepatic function

6(4)

3(2)

1(<1)

2(1)

0

Hepatitis

6(4)

0(0)

3(2)

3(2)

0

All patients(N=149)

Hepatic TRAEs leading to

ADA discontinuation only

2(1)c

PEMBRO discontinuation only

9(6)d

ADA and PEMBRO discontinuation

1(<1)e

资料来源：ASCO2025，国信证券经济研究所整理

Divarasib联合K药一线治疗KRAS-G12C NSCLC


Krascendo 170研究是一项利用divarasib单药或联用治疗KRAS-G12C NSCLC 1L患者的ph1/2临床，Cohort A1入组PD-L1≥1%的患者， Cohort A2入组PD-L1<1%的患者，均采用divarasib联合K药治疗。在Cohort A1中（pts=59，PD-L1≥50%/1~49%=36/22），ORR=72.9%， DCR=91.5%；mPFS=19.3mo，6-mo PFS rate=83.5%。在Cohort A2中（pts=23），uORR=69.6%，DCR=86.0%。

安全性方面（pts=78），Gr≥3 TRAE比例为 65.4% ，STRAE比例为 28.2% ，导致停药的TRAE比例为 12.8%。Gr≥3的腹泻/恶心/呕吐/ALT升高/AST升高比例分别为 17.9%/1.3%/1.3%/23.1%/17.9%。

图：Krascendo 170临床有效性数据


• Among all enrolled patients. confirmed ORR was 72.9%

资料来源：ASCO2026，国信证券经济研究所整理

n(%) unless specified

Divarasib+ pembrolizumab (N=59)†

Confirmed ORR[95%CI]

43(72.9)[59.7-83.6]

CR

6(10.2)

PR

37(62.7)

SD

11(18.6)

PD

0

Not evaluable/missing

5(8.5)

Median time to first response,days(range)

43(36-164)

Median DoR,months(95%CI)

NE(14.5-NE)


Calderasib联合K药±化疗一线治疗KRAS-G12C NSCLC


KANDLELIT-001是一项探索calderasib单药或联合治疗的ph1临床，其中Arm2（pts=107）为calderasib+K药治疗NSCLC1L（PD-L1≥1%）患者，Arm4（pts=46）为calderasib+K药+化疗治疗NSCLC1L患者。Arm2（n=98）中ORR=72%，DCR=95%；其中PD-L1≥50%/1~49%的ORR=87%/55%，DCR=96%/93%。Arm4（n=46）的ORR=65%，DCR=89%。Arm2/Arm4的mPFS分别为28.9/15.1mo，12-mo PFS rate分别为75%/64%；Arm2中PD-L1≥50%/1~49%的mPFS分别为NR/25.1mo；12-mo PFS rate分别为81%/66%。

图：KANDLELIT-001临床有效性数据



资料来源：ELCC2026，国信证券经济研究所整理

Pts With Event

Median PFS (95% CI)

Arm 2 Calderasib + pembro (1L NSCLC with TPS ≥1%)

29/98 (30%)

28.9 (20.6-NR)

Arm 4 Calderasib + pembro + chemo (1L NSCLC; any TPS)

19/46 (41%)

15.1 (10.5-NR)

Arms 1+3 Calderasib monotherapy (advanced NSCLC)

22/59 (37%)

8.3 (4.2-18.1)

Participants in arm 2 by PD-L1 TPS


Pts With Event

Median PFS (95% CI)

Arm 2 Calderasib + pembro (1LNSCLC with TPS ≥50%)

15/54 (28%)

NR (20.6-NR)

Arm 2 Calderasib + pembro (1LNSCLC with TPS 1%-49%)

14/44 (32%)

25.1 (9.5-NR)

Calderasib联合K药±化疗一线治疗KRAS-G12C NSCLC


安全性方面，Arm2（calderasib+K药）/Arm4（calderasib+K药+化疗）的Gr≥3TRAE比例=33%/65%，因TRAE停药比例=5%/7%。常见的三级以上肝毒性比例在10%以下，Arm4占比较高的三级以上不良反应多为血液学不良反应。

图：KANDLELIT-001临床安全性数据


资料来源：ELCC2026，国信证券经济研究所整理

Arms1+3

Arm2

Arm4

TRAEs in the safety populationa

N=193

N=107

N=46

Any grade TRAE,n(%)

117(61)

95(89)

45(98)

Grade3

16(8)

30(28)

25(54)

Grade4

1(<1)

4(4)

4(9)

Grade5

0

1(1)b

1(2)c

Led to discontinuation of calderasib

1(<1)

5(5)

3(7)

Arms1+3

Arm2

Arm4

DLTs in the DLT-evaluable population$ ^{d}$</td><td>N=183</td><td>N=102</td><td>N=46</td></tr><tr><td>Any DLT,n($ 1(1)^{e}$</td><td>$ 2(4)^{e}$</td></tr><tr><td>AST increased(grade3)</td><td>0</td><td>$ 1(1)^{e}$</td><td>$ 1(2)^{e}$

Blood alkaline phosphate increased

1(<1)

0

0

Colitis(grade3)

0

0

1(2)

Diarrhea(grade3)

0

0

1(2)

ECG QT prolonged(grade3)

1(<1)

0

0

Nausea(grade3)

0

0

1(2)

Immune-mediated nephritis(grade3)

0

1(1)

0

Olomorasib联合K药±化疗一线治疗KRAS-G12C NSCLC


在olomorasib联合K药±化疗一线治疗KRAS-G12C NSCLC的临床中，olomorasib+K药（pts=71，PD-L1 $ \geqslant 50\% /1\sim 49\% /<1\% =44/14/13) $的ORR=72.9%，DCR=88.6%，6-mo/12-mo PFS rate=78.0%/63.7%；olomorasib+K药+化疗（pts=52，PD-L1 $ \geqslant 50\% /1\sim 49\% /<1\% = $ 12/20/20）ORR=55.8%，DCR=86.5%，6-mo/12-mo PFS rate=72.9%/47.8%。

安全性方面，olomorasib+K药（pts=71）Gr≥3 TRAE比例=45.1%，TRAE导致停药比例=11.3%；olomorasib+K药+化疗（pts=52）Gr≥3 TRAE比例=57.7%，TRAE导致停药比例=11.5%。

图：临床安全性数据


Data cutoff 05 Mar 2026. Plot shows treatment-related adverse events (TRAEs) in $ \geq10\% $ of patients.

资料来源：ASCO2026，国信证券经济研究所整理

Figure 2: Safety Summary—Olomorasib + Pembrolizumab + Chemotherapy (TRAEs $ \geq 10\% $)


Data cutoff 05 Mar 2026. Plot shows treatment-related adverse events (TRAEs) in $ \geq10\% $ of patients.

Elisrasib $ \pm $ K药一线治疗KRAS-G12C NSCLC


Elisrasib（D3S-001）是德昇济医药（D3 Bio）开发的一款二代KRAS-G12C抑制剂，在ph1/2剂量爬坡和拓展临床中，探索了Elisrasib±K药一线治疗KRAS G12C NSCLC患者。在elisrasib单药组（pts=41，PD-L1<1%/≥1%=21/20）ORR=78.0%（PD-L1<1%/≥1%= 76.2%/80.0%）；DCR=95.1%（PD-L1<1%/≥1%= 95.2%/95.0%），mDoR=NR，mPFS=12.4 mo。

图：临床有效性数据（单药）


资料来源：ASCO2026，国信证券经济研究所整理


Elisrasib $ \pm $ K药一线治疗KRAS-G12C NSCLC


在elisrasib联合K药组（pts=48，PD-L1<1%/1~49%/≥50%=17/11/20）ORR=81.3%（PD-L1<1%/1~49%/≥50%=70.6%/72.7%/95.0%）； DCR=97.9%（PD-L1<1%/1~49%/≥50%=100.0%/90.9%/100.0%），mDoR=NR，mPFS=NR。

图：临床有效性数据（联合K药）


资料来源：ASCO2026，国信证券经济研究所整理


Elisrasib $ \pm $ K药一线治疗KRAS-G12C NSCLC


安全性方面，elisrasib单药/联合K药组Gr≥3 TRAE比例分别为 $7.0\% /32.7\%$ ，因TRAE导致elisrasib停药的比例分别为 $0\% /1.9\%$ 。 Elisrasib单药组的不良反应较轻，无3级以上腹泻/呕吐等胃肠道不良反应和常见肝毒性’elisrasib联合K药组3级以上ALT升高、AST升高的比例分别为 $7.7\%$ 和 $5.8\%$ 。

图：临床安全性数据

Treatment-related adverse events(TRAEs)n(%)

Elisrasib Monotherapy(N=43)

Elisrasib+Pembrolizumab(N=52)

Any TRAE

41(95.3%)

48(92.3%)

Any Grade3 or higher TRAE**

3(7.0%)

17(32.7%)

Any Serious TRAE

1(2.3%)

9(17.3%)

Any TRAE leading to discontinuation of Elisrasib***

0

1(1.9%)

Any TRAE leading to discontinuation of Pembrolizumab****

-

5(9.6%)

Any TRAE leading to dose reduced of Elisrasib

0

12(23.1%)

Any TRAE leading to dose interrupted of Elisrasib

4(9.3%)

26(50.0%)

Any TRAE leading to dose delayed of Pembrolizumab

-

22(42.3%)

• Related to any study treatment (i.e., related to elisrasib in monotherapy arm; related to elisrasib and/or pembrolizumab in combination arm).

• Related to any study treatment (i.e., related to elisrasib in monotherapy arm; related to elisrasib and/or pembolizumab in combination arm).

**One patient in the monotherapy arm passed away at home without relevant medical record about one month after subject's withdrawn from elisrasib treatment. Investigator was unable to determine cause of death and causality. One patient in the combination arm experienced pembolizumab-related myocarditis and treatment-related interstitial lung disease (ILD), although the ILD improved temporarily during that period, the patient ultimately passed away due to deteriorating cardiopulmonary function after one month of study treatment discontinuation.

***TIME led to elisrasib reintervention, pembolizumab related myocarditis and treatment-related ILD (n=4).

***TRAE led to elisrasib discontinuation - pembrolizumab-related myocarditis and treatment-related ILD (n=1).

****TRAEs led to pembrolizumab discontinuation - asymptomatic liver enzyme elevations (n=3), ILD (n=1), pembrolizumab-related myocarditis and treatment-related ILD (n=1).

资料来源：ASCO2026，国信证券经济研究所整理


• Related to any study treatment (i.e., related to elisirisab in monotherapy arm; related to elisirisab and/or pembrulizumab in combination arm. The order of TRAEs is based on the incidence in combination arm. Abbreviations: A T, Alanine transaminase; AST, Aspartate transaminase; AI P, Alkaline phosphatase; GGT, Gamma-glutamyl transferase; PT, Preferred term; WBC, White blood cell


表：KRAS-G12C NSCLC 1L临床数据对比

公司

Amgen

BMS

Merck

Roche

Lilly

D3 Bio

加科思

益方生物

产品

Sotorasib

Adagrasib

Calderasib

Divarasib

Olomorasib

Elisrasib

戈来雷塞

格索雷塞

试验分期

ph2

ph2

ph1

ph1

ph1 & ph2

ph1/2

CN ph1/2

CN ph1/2

适应症

NSCLC 1L

NSCLC 1L

NSCLC 1L PD-L1≥50%

NSCLC 1L PD-L1≥1%

NSCLC 1L PD-L1 1~49%

NSCLC 1L PD-L1≥50%

NSCLC 1L Divarasib+K药

NSCLC 1L PD-L1≥1%

NSCLC 1L PD-L1<1%

NSCLC 1L Olomorasib+K药

NSCLC 1L Elisrasib

NSCLC 1L Elisrasib+K药

NSCLC 1L戈来雷塞+SHP2i

NSCLC 1L格索雷塞+FAKi

治疗方案

Sotorasib+化疗

Adagrasib+K药

Adagrasib+K药

Calderasib+K药

Calderasib+K药

Calderasib+K药

59

23

71

41

48

102

33

患者数

30

149

38

98

44

54

73%

70%

73%

78%

81%

71%

ORR

89%

44%

61%

72%

55%

87%

89%

95%

98%

DCR

81%

95%

93%

96%

NR

NR

19.4

mDOR

26.3

NR

NR

27.8

NE

12.4mo

NR

12.2mo;6mo rate=70%;12mo rate=51%

22.1mo;12mo rate=68%

mPFS

6.6mo

11.0mo

27.7mo

28.9mo;12mo rate=75%

25.1mo;12mo rate=66%

NR;12mo rate=81%

19.3mo;6mo rate=84%

6-mo rate=78%;12mo rate=64%

12.4mo

NR

12.2mo;6mo rate=70%;12mo rate=51%

22.1mo;12mo rate=68%

Gr≥3 TRAE

90%

70%

65%

33%

65%

45%

7%

33%

46%

39%

AST升高

11%

6%

18%

17%

0%

6%

4%

肝毒性6%

ALT升高

7%

14%

7%

23%

15%

0%

8%

5%

腹泻

7%

1%

18%

9%

0%

2%

4%

6%

恶心

0%

1%

1%

0%

0%

2%

呕吐

1%

2%

0%

0%

因TRAE停药

7%

9%

5%

13%

11%

0%

2%

资料来源：ASCO、ELCC、国信证券经济研究所整理

Daraxonrasib单药后线治疗RASmut NSCLC


Daraxonrasib单药治疗RASmut NSCLC 2L+患者的ph1临床中共入组了73名患者（基线中位治疗线数=2），接受120-220mg QD daraxonrasib治疗。患者（n=40）的ORR=38%，mDoR=15.1mo，mPFS=9.8mo，mOS=17.7mo。

Daraxonrasib已经启动了NSCLC2/3L的注册性临床（RASolve301），主要针对KRAS-G12X患者（剔除KRAS-G12C），对照组为多西他赛。

图：临床安全性数据



No. at Risk 40 38 37 34 33 27 23 18 17 13 12 11 11 10 6 3 2 2 1 1 0

资料来源：AACR2026，国信证券经济研究所整理

120-220mg

(N=73)

Any Grade

Grade≥3

Any TRAE

71(97%)

12(16%)

TRAEs in≥10% of patients,n(%)

Rash*

66(90%)

5(7%)

Diarrhea

46(63%)

1(1%)

Nausea

36(49%)

0

Vomiting

29(40%)

2(3%)

Stomatitis

25(34%)

0

Paronychia

14(19%)

0

AST increased

11(15%)

0

ALT increased

10(14%)

0

Dry skin

9(12%)

0

Fatigue

8(11%)

0

Other select TRAEs,n(%)

Anemia

4(6%)

2(3%)

NSCLC小结：二代KRAS-G12C抑制剂冲击一线治疗


KRAS突变是NSCLC最重要的驱动基因之一，在西方人群尤为常见。在KRAS突变亚型分布上，G12C是最为常见的突变（约占40~45%），其次是G12V（15~20%）和G12D（~15%）。KRAS-G12C突变是目前唯一有靶向药获批上市的KRAS突变类型，Amgen的Sotorasib和BMS的Adagrasib分别于2021和2022年获FDA批准上市（KRAS-G12C NSCLC 2L）。

由于sotorasib、adagrasib与PD1单抗联用产生了较强的不良反应，分子优化后的二代KRAS-G12C抑制剂（Divarasib、Calderasib、 Olomorasib等）被开发用于联合K药治疗NSCLC1L患者（均已进入注册性临床）；另一方面，国产KRAS-G12C抑制剂采用了不同的联用组合 （SHP2i、FAKi等）。

pan-RAS抑制剂daraxonrasib已经启动了NSCLC2/3L的注册性临床（RASolve301），主要针对KRAS G12X患者（剔除KRAS G12C），与二代KRAS-G12C抑制剂形成差异化竞争。


pan-RAS

资料来源：Insight，国信证券经济研究所整理


1. RAS抑制剂：多种机制，三大瘤种

1. PDAC：pan-RAS抑制剂有望改写治疗指南

1. NSCLC：二代KRAS-G12C抑制剂冲击一线治疗

1. CRC：当前疗法获益有限，期待新机制联合治疗

1. 相关公司及投资建议

结直肠癌：RAS突变预后较差，RAS抑制剂单药响应率低


结直肠癌（CRC）是是全球范围内发病率和死亡率均居前列的恶性肿瘤之一。结直肠癌的分子分型主要包括几个关键的biomarker：RAS突变、BRAF V600E突变、HER2扩增等，其中RAS突变是最为常见的突变类型，约占到所有结直肠癌患者的 $40\sim 45\%$ ；RAS突变中，G12D、G12V等突变类型较为常见。

RAS突变的CRC患者通常预后较差，且对EGFR单抗存在原发性耐药。RASmut CRC患者的一线标准治疗为化疗±贝伐珠单抗，二线治疗为更换化疗骨架并继续联合抗VEGF单抗。KRAS抑制剂在CRC患者中单药响应率较低，KRAS-G12C抑制剂（adagrasib/sotorasib）联合EGFR单抗（西妥昔单抗/帕尼单抗）获批用于治疗奥沙利铂、伊立替康耐药且KRAS-G12C突变的CRC患者。

图：结直肠癌中KRAS突变占比，以及标准治疗


资料来源：NCCN，国信证券经济研究所整理

KRAS-G12C抑制剂在CRC中的获益并不突出


在adagrasib+西妥昔单抗 vs 化疗治疗KRAS-G12C mCRC 2L的3期临床（KRYSTAL-10）中，mPFS=7.5 vs 8.1 mo，HR=0.89，p=0.32； mOS=21.6 vs 21.7 mo，HR=0.83，p=0.09；PFS和OS均未达到统计学显著性。

相比单药，联合EGFR单抗（西妥昔单抗/帕尼单抗）可以显著提升CRC患者的响应率和生存期，二代EGFR-G12C抑制剂同样在CRC中开展了临床。

表：KRAS G12C抑制剂在CRC适应症的临床数据

公司

治疗方案

临床

阶段

基线

患者数

ORR

DCR

mPFS(mo)

mOS(mo)

Amgen

Sotorasib

Codebreak 100

ph2

晚期经治

62

9.7%

82.3%

4.0

10.6

Sotorasib+帕尼单抗

CodeBreaK 300

ph3

晚期经治

53

30.2%

71.7%

5.7

NE

Sotorasib+帕尼单抗+化疗

Codebreak 101

ph1

晚期经治

40

57.5%

92.5%

8.2

15.6

BMS

Adagrasib

KRYSTAL-1

ph2

晚期经治

44

23.3%

83.7%

5.6

19.8

Adagrasib+西妥昔单抗

KRYSTAL-1

ph2

晚期经治

94

34.0%

85.1%

6.9

15.9

Roche

Divarasib

NCT04449874

ph1

晚期经治

55

29.1%

89.1%

5.6

/

Divarasib+西妥昔单抗

NCT04449874

ph1

晚期经治

29

62.5%

100.0%

8.1

/

Lilly

Olomorasib

NCT04956640

ph1/2

晚期经治

32

9%

84%

/

/

Olomorasib

NCT04956640

ph1/2

晚期经治

93

43.0%

92.5%

7.4

/

Merck

MK-1084

KANDLELIT-001

ph1

晚期经治

53

43%

83%

/

/

MK-1084+西妥昔单抗

KANDLELIT-001

ph1

晚期经治

39

56%

95%

/

/

MK-1084+西妥昔单抗+化疗

KANDLELIT-001

ph1

晚期经治

29

38%

92%

/

/

D3 Bio

D3S-001

NCT05410145

ph1

晚期经治

13

88.9%

88.9%

/

/

资料来源：Jakob Riedl, Cancer Cell 2026，国信证券经济研究所整理

图：KRAS G12C抑制剂响应率


资料来源：Jakob Riedl, Cancer Cell 2026，国信证券经济研究所整理

Calderasib在CRC适应症进入3期临床


二代KRAS-G12C抑制剂calderasib在1期临床KANDLELIT-001中采用calderasib±西妥昔单抗±化疗的方案治疗CRC患者，其中 calderasib单药ORR=34%，mPFS=6.2mo；calderasib+西妥昔单抗2L ORR=44%，mPFS=NR，3L ORR=47%，mPFS=6.5mo；calderasib+西妥昔单抗+化疗1L ORR=87%，mPFS=NR，2L ORR=71%，mPFS=13.1mo。Calderasib正在开展联合西妥昔单抗和化疗一线治疗CRC的3期临床。

图：KANDLELIT-001临床有效性数据


pan-RAS抑制剂联合KRAS-G12C抑制剂读出CRCI临床数据


针对KRAS-G12C CRC患者，Revolution采用pan-RAS抑制剂daraxonrasib联合KRAS-G12C抑制剂elironrasib进行治疗，联合疗法在后线 mCRC患者中取得ORR=25%，DCR=92%。

图：Elironrasib联合daraxonrasib治疗CRC有效性数据


资料来源：Revolution Medicines官网，国信证券经济研究所整理

KRAS-G12D抑制剂在后线CRC中读出有效性数据


GFH375是劲方医药开发的一款KRAS-G12D(on/off)抑制剂，在GFH375单药的剂量爬坡和拓展的ph1/2临床中，共入组了41名CRC患者（中位治疗线数=3），在可评估患者中（n=35），ORR=11%，cORR=9%；mPFS=4.1mo，mOS=10.3mo。

安全性方面，Gr≥3 TRAE比例为 26.8% ，包括1例5级TRAE（未知原因），导致试验终止的TRAE比例为 2.4%。常见的不良反应包括胃肠道不良反应（腹泻、恶心、呕吐等）和血液学不良反应。

GFH375联合西妥昔单抗/帕尼单抗治疗CRC的ph2临床正在进行中。

图：GFH375在CRC的有效性数据



资料来源：ASCO2026，国信证券经济研究所整理


CRC小结：当前疗法获益有限，期待新机制联合治疗


RAS突变是CRC最为常见的突变类型，约占到所有结直肠癌患者的 $40\sim 45\%$ ；RAS突变中，G12D、G12V等突变是主要类型。RAS突变的CRC患者通常预后较差，且对抗EGFR单抗存在原发性耐药。KRAS抑制剂在CRC患者中单药响应率较低，KRAS-G12C抑制剂（adagrasib/sotorasib）联合EGFR单抗（西妥昔单抗/帕尼单抗）获批用于治疗奥沙利铂、伊立替康耐药且KRAS-G12C突变的CRC患者。二代KRAS-G12C抑制剂 Calderasib正在开展联合西妥昔单抗和化疗一线治疗CRC的3期临床。


pan-RAS

资料来源：Insight，国信证券经济研究所整理


01 RAS抑制剂：多种机制，三大瘤种

02 PDAC：pan-RAS抑制剂有望改写治疗指南

03 NSCLC：二代KRAS-G12C抑制剂冲击一线治疗

04 CRC：当前疗法获益有限，期待新机制联合治疗

05 相关公司及投资建议

Revolution Medicines: RAS(on)分子胶领军企业


Revolution Medicines（RVMD）是RAS(on)非降解型分子胶的领军企业，公司的核心资产daraxonrasib是全球首创的pan-RAS(on)抑制剂，mPDAC2L适应症的全球3期临床已获得阳性结果，mPDAC1L的3期临床也已经启动。其他后期资产中，zoldonrasib（KRAS-G12D抑制剂）也已经启动mPDAC1L的3期临床（联合化疗），并将启动联合daraxonrasib治疗mPDAC1L的3期临床（RASolute309）。Elironrasib（KRAS-G12C抑制剂）也在NSCLC等适应症推进临床。

图：Revolution Medicines研发管线图


资料来源：Revolution Medicines官网，国信证券经济研究所整理

Erasca：pan-RAS(on)抑制剂竞争者


Erasca（ERAS）的核心资产ERAS-0015是另一款pan-RAS(on)非降解型分子胶，目前处于1期临床阶段，ERAS-0015早期的临床数据在PDAC和NSCLC中展现出了较好的安全性和有效性。ERAS-0015已经开展了单药的剂量拓展研究，以及和帕尼单抗联用的临床；预计将在2027H1有进一步的数据披露。

公司的pan-KRAS抑制剂ERAS-4001预计将在2026H2披露1期剂量爬坡数据，并在2027年开展单药剂量拓展和联用的临床。

图：Erasca研发管线图

OUR PROGRAMS TARGET THE RAS/MAPK PATHWAY AT EVERY TURN

PROGRAM(TARGET)

MODALITY

INDICATION

DISCOVERY

IND-ENABLING

PHASE1

PHASE2

PHASE3

WORLDWIDE RIGHTS

ERAS-0015(RAS)

RASm solid tumors

AURORAS-1

ERASCA

ERAS-4001(KRAS)

KRASm solid tumors

BOREALIS-1

ERASCA

ERAS-12(EGFRD2/D3)

EGFR&RAS/MAPK altered tumors

ERASCA



Small molecule molecular glue


Large molecule

资料来源：Erasca官网，国信证券经济研究所整理

Erasca：2026-2027年关键里程碑


Program Mechanism

Trial Name Indication

Anticipated Milestones

ERAS-0015 Pan-RAS molecular glue

AURORAS-1 RASm solid tumors

1. H26: Preliminary Ph1 monotherapy data2.H26: Initiate monotherapy expansion cohorts Initiate combination dose escalation cohorts2027: Monotherapy expansion dataCombination dose escalation data

COMPLETED per guidanceCOMPLETED ahead of guidance: Initiated US mono expansions in 2Q26 Initiated US anti-EGFR mAb combo in 1Q26Narrowing guidance to 1H27for select monotherapy expansionsand combination dose escalation(s)

ERAS-4001 Pan-KRAS inhibitor

BOREALIS-1 KRASm solid tumors

1. H26: Preliminary Ph1 monotherapy data2027: Initiate monotherapy expansion cohorts Initiate combination dose escalation cohorts

资料来源：Erasca官网，国信证券经济研究所整理

Tango Therapeutics：专注MTAP基因缺失肿瘤的治疗


Tango Therapeutics（TNGX）是一家专注与PRMT5抑制剂研发的生物科技公司，核心管线vopimetostat是一款MTA协同PRMT5抑制剂，目前正与daraxonrasib和zoldonrasib联用进行PDAC和NSCLC适应症的临床，并在今年披露了积极的早期临床数据。公司将在2026H2与监管沟通，确定vopimetostat联合疗法在前线PDAC的3期临床方案。另外，公司预计将在下半年披露vopimetostat在肺癌中的临床数据，以及联合RAS(on)抑制剂治疗PDAC2/3L的临床数据，并且启动vopimetostat联合另一款pan-RAS(on)抑制剂ERAS-0015的临床试验。

图：Tango Therapeutics研发管线图

PROGRAM

PATIENT SELECTION

INDICATIONS

CLINICAL TRIALS

STATUS

PRMT5 vopimetostat

MTAPdel cancers

Pancreatic, lung, other non-CNS cancer

PRE-CLINICAL

PHASE1/2

PHASE3

Dose expansion ongoing

PRMT5 vopimetostat

MTAPdel/RASmut(RevMed)

Pancreatic and lung cancer

Dose escalation ongoing

PRMT5 TNG456

MTAPdel cancers

Glioblastoma

Dose escalation ongoing

All programs wholly owned by Tango

资料来源：Tango Therapeutics官网，国信证券经济研究所整理


Clear path forward

Rapidly advance 1L PDAC vopimetostat + daraxonrasib chemo-free combination

Accelerate PRMT5 assets to near-term value inflecting milestones with capital efficiency

Optimize robust monotherapy and combination PRMT5 franchise across multiple indications

Multiple inflection points anticipated by end of 2026

• Finalize design of Phase 3 randomized-controlled trial of the combination approach in front-line pancreatic cancer in 2H 2026

Disclose vopimetostat lung cancer monotx data 2H

Release initial TNG456 glioblastoma data 2H

Present 2/3L PDAC vopimetostat + RAS(ON) inhibitors combination data to a scientific conference 2H

Initiate Phase 1/2 vopimetostat + ERAS-0015 combination study 2H

$380M cash and investments as of March 31,2026 Cash runway into 2028

资料来源：Tango Therapeutics官网，国信证券经济研究所整理

劲方医药：全面布局RAS抑制剂领域


劲方医药是一家全面布局RAS抑制剂领域的biotech公司，主要资产覆盖KRAS-G12C抑制剂、KRAS-G12D抑制剂和pan-RAS抑制剂：

氟泽雷塞（GFH925）是一款KRAS-G12C小分子抑制剂，已在中国获批上市（适应症为KRAS-G12C NSCLC2L），并由公司的合作伙伴信达生物负责销售。氟泽雷塞已于2025年底通过谈判进入医保目录。

GFH375是一款KRAS-G12D(on/off)抑制剂，已经在PDAC2L和NSCLC2L适应症中开启了中国3期临床。GFH375的海外权益已授权给Verastem，后者在海外开展的2期临床（TARGET-D201）已在2026年6月实现首例患者入组，试验为GFH375±西妥昔单抗治疗PDAC1/2L患者。Verastem于2025年在海外推进TARGET-D101，计划在2026H2公布101研究的更新数据，并在近期开启治疗KRASG12D突变型NSCLC（TARGET-D202）及CRC（TARGET-D203）的两项研究；Verastem将在今年内与FDA沟通一线治疗PDAC、CRC及NSCLC的多项III期试验方案设计，并计划于2027年上半年完成各项试验的首例患者入组。同时Verastem宣布与Erasca拟达成合作协议，探索开展KRASG12D抑制剂联合泛RAS抑制剂方案的临床前评估和潜在临床研究。

GFH276是一款pan-RAS（on）抑制剂，于2025年9月进入临床，未见3级以上皮疹不良反应，安全性良好。

劲方医药：研发管线图


化合物

靶點

適應症

隱床前

IND

I期

II期

III期

NDA或上市

研究地

公司榷益

合作夥伴

抗腫瘤療法：RAS靶向療法矩陣

GFH375

KRAS G12D

胰腺癌(二線及以上，單藥)

中國

大中華區2

VERASTEM ONCOLOGY

NSCLC二線及以上，單藥)

中國

BTC二線及以上，單藥)

中國

實體瘤(各線，聯合化療或西妥苷單抗)

中國

GFH925(fulzerasib)

KRASG12C

(一線，聯合西妥苷單抗)1

歐洲

海外榷益

Innovent

GFH276

Pan RAS

實體瘤

中國

全球榷益

GFS784

ADC(新型载荷)

實體瘤

/

全球榷益

抗腫瘤療法：其他靶向藥物

GFS202A

GDF15/IL-6

惡病質

中國

全球榷益

GFH009(Tambiciclib)

CDK9

AML

中國、美國

大中華區3

ELLAS

免疫類疾病療法

GFH312

RIPK1

PAD伴IC，PBC4

中國、美國、澳大利亞

全球榷益

GFH946

STAT6

二型炎症

/

全球榷益

资料来源：劲方医药公告，国信证券经济研究所整理


加科思同样是一家深度布局RAS抑制剂赛道的生物科技公司，KRAS-G12C抑制剂戈来雷塞已在中国获批NSCLC2L适应症，并且正在进行戈来雷塞联合JAB-3312（SHP2抑制剂）治疗NSCLC1L适应症的3期临床。

JAB-23E73是一款pan-KRAS抑制剂，由加科思和合作伙伴AZ共同进行开发。JAB-23E73已经开启了KRASmut PDAC1L的1b/3期临床（联合化疗），并于2026年7月在中国完成首例患者给药。JAB-23E73在1期临床中展现出良好的有效性和安全性，并在全球pan-KRAS开发进度中处于领先位置。

图：加科思研发管线图


资料来源：加科思官网，国信证券经济研究所整理

总结


RAS是一类小GTP酶，作为细胞内的分子开关，在细胞信号传导中处于核心枢纽地位。人类RAS家族主要包括三个成员：KRAS、HRAS和NRAS，其中KRAS突变是肿瘤中最常见的突变之一。非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）和胰腺癌（PDAC）是RAS突变的三大瘤种，KRAS的突变比例分别约30%、40%和90%；KRAS-G12C/G12D/G12V是其中常见的突变类型。多种RAS抑制剂处在临床研发阶段：针对特定突变的KRAS抑制剂（如KRAS-G12C/G12D抑制剂等）、覆盖多种KRAS突变的pan-KRAS抑制剂，以及覆盖所有RAS亚型的pan-RAS抑制剂。

PDAC：pan-RAS抑制剂有望改写治疗指南。胰腺癌是预后最差的实体瘤之一，现有标准疗法总生存期不足一年。约 $90\%$ 的PDAC携带KRAS突变（G12D约 $40\% \sim 45\%$ 、G12V约 $30\%$ ），pan-RAS抑制剂、KRAS-G12D抑制剂等在研管线展现出巨大潜力：全球首款pan-RAS抑制剂daraxonrasib在PDAC2L带来了历史性的生存获益，并在PDAC1L取得了积极的早期临床结果，有望改写胰腺癌治疗指南。Daraxonrasib同时开展了与KRAS-G12C/G12D抑制剂、PRMT5抑制剂等新机制药物联用的临床，且与PRMT5抑制剂vopimetostat的联用取得了优秀的早期临床数据。另外，pan-KRAS抑制剂、KRAS-G12D小分子抑制剂、KRAS-G12D PROTAC等不同机制的产品正在胰腺癌适应症快速推进临床。

NSCLC：二代KRAS-G12C抑制剂冲击一线治疗。KRAS是非小细胞肺癌中最重要的驱动基因之一，整体的突变发生率约为 $20\% \sim 25\%$ ，欧美人群发生率更高；其中G12C是最为常见的突变（约占 $40\sim 45\%$ ），其次是G12V（ $15\sim 20\%$ ）和G12D（ $^{~}15\%$ ）。KRAS-G12C突变是目前唯一有靶向药获批上市的突变类型，sotorasib/adagrasib获批用于二线治疗。二代KRAS-G12C抑制剂（Divarasib、Calderasib等）正被开发用于联合K药治疗NSCLC1L患者。pan-RAS抑制剂在NSCLC中覆盖不同突变患者人群，与KRAS-G12C抑制剂形成差异化竞争。

CRC：当前疗法获益有限，期待新机制联合治疗。RAS突变是CRC最为常见的突变类型，约占到所有结直肠癌患者的 $40\sim 45\%$ ；RAS突变中， G12D/G12V等突变是主要类型。KRAS抑制剂在CRC患者中单药响应率较低，与EGFR单抗联用可提升有效性。新一代药物在CRC中观察到积极的早期临床数据，新机制的联合治疗可能带来更大的临床获益。

从“不可成药”到“百花齐放”，RAS赛道即将迎来收获期。RAS作为传统的不可成药靶点，近期迎来了新机制的突破。Daraxonrasib采用非降解分子胶技术，有望成为RAS赛道的第一个“重磅炸弹”药物。建议关注RAS抑制剂领域开发进度领先的公司，以及pan-RAS抑制剂潜在的联用搭档：劲方医药、加科思。

风险提示：临床数据不及预期的风险、商业化不及预期的风险、技术升级迭代的风险。

风险提示


临床数据不及预期的风险：创新药的市场竞争力依赖产品的临床数据，如果临床数据不及预期，可能会导致产品的市场竞争力下降、市场份额不及预期的风险。

商业化不及预期的风险：创新药产品的市场推广需要较强的专业度，如果商业化能力不及竞争对手，可能会导致销售不及预期的风险。

技术升级迭代的风险：相同疾病领域有多款新靶点、新机制的创新药处于研发阶段，如果后续的产品在临床安全性、有效性均表现出更大的优势，可能导致产品销售不及预期，或产品生命周期不及预期的风险。

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行业指数表现弱于市场代表性指数10%以上

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作者保证报告所采用的数据均来自合规渠道；分析逻辑基于作者的职业理解，通过合理判断并得出结论，力求独立、客观、公正，结论不受任何第三方的授意或影响；作者在过去、现在或未来未就其研究报告所提供的具体建议或所表述的意见直接或间接收取任何报酬，特此声明。

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本报告由国信证券股份有限公司（已具备中国证监会许可的证券投资咨询业务资格）制作；报告版权归国信证券股份有限公司（以下简称“我公司”）所有。本报告仅供我公司客户使用，本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。未经书面许可，任何机构和个人不得以任何形式使用、复制或传播。任何有关本报告的摘要或节选都不代表本报告正式完整的观点，一切须以我公司向客户发布的本报告完整版本为准。

本报告基于已公开的资料或信息撰写，但我公司不保证该资料及信息的完整性、准确性。本报告所载的信息、资料、建议及推测仅反映我公司于本报告公开发布当日的判断，在不同时期，我公司可能撰写并发布与本报告所载资料、建议及推测不一致的报告。我公司不保证本报告所含信息及资料处于最新状态；我公司可能随时补充、更新和修订有关信息及资料，投资者应当自行关注相关更新和修订内容。我公司或关联机构可能会持有本报告中所提到的公司所发行的证券并进行交易，还可能为这些公司提供或争取提供投资银行、财务顾问或金融产品等相关服务。本公司的资产管理部门、自营部门以及其他投资业务部门可能独立做出与本报告中意见或建议不一致的投资决策。

本报告仅供参考之用，不构成出售或购买证券或其他投资标的要约或邀请。在任何情况下，本报告中的信息和意见均不构成对任何个人的投资建议。任何形式的分享证券投资收益或者分担证券投资损失的书面或口头承诺均为无效。投资者应结合自己的投资目标和财务状况自行判断是否采用本报告所载内容和信息并自行承担风险，我公司及雇员对投资者使用本报告及其内容而造成的一切后果不承担任何法律责任。

证券投资咨询业务的说明

本公司具备中国证监会核准的证券投资咨询业务资格。证券投资咨询，是指从事证券投资咨询业务的机构及其投资咨询人员以下列形式为证券投资人或者客户提供证券投资分析、预测或者建议等直接或者间接有偿咨询服务的活动：接受投资人或者客户委托，提供证券投资咨询服务；举办有关证券投资咨询的讲座、报告会、分析会等；在报刊上发表证券投资咨询的文章、评论、报告，以及通过电台、电视台等公众传播媒体提供证券投资咨询服务；通过电话、传真、电脑网络等电信设备系统，提供证券投资咨询服务；中国证监会认定的其他形式。发布证券研究报告是证券投资咨询业务的一种基本形式，指证券公司、证券投资咨询机构对证券及证券相关产品的价值、市场走势或者相关影响因素进行分析，形成证券估值、投资评级等投资分析意见，制作证券研究报告，并向客户发布的行为。

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